L’oxazole et le thiazole sont des hétérocycles rencontrés dans de nombreux produits naturels notamment d’origine marine et la grande majorité de ces composés possède des propriétés biologiques remarquables et variées. Cette abondance de motifs oxazoles et thiazoles 2,4- disubstitués ou 2,4,5-trisubstitués dans les produits naturels est due à des modifications enzymatiques post-traductionnelles de peptides naturels qui reposent sur l’hétérocyclisation d’unités sérine, thréonine et cystéine avec le groupement carbonyle de l’unité peptidique .
Analyse bibliographique de la synthèse oxazolique
Au regard de la diversité structurale qui est une source de nombreux défis synthétiques, et des propriétés biologiques remarquables brièvement exposées précédemment, les produits naturels azoliques suscitent un grand intérêt de la communauté des chimistes et des pharmacochimistes. En particulier, des efforts constants sont consentis pour le développement de voies générales et pratiques d’accès à ces molécules et les enjeux synthétiques reposent pour une grande part sur le développement de nouvelles méthodes de préparation d’azoles fonctionnalisés à souhait sur ses trois positions. C’est dans ce contexte que de nombreuses méthodes de préparations d’azoles substitués sont régulièrement proposées dans la littérature selon les deux principales stratégies de la synthèse hétérocyclique, la construction de l’hétérocycle à partir d’un précurseur pré fonctionnalisé ou la fonctionnalisation postérieure d’azoles simples et facile d’accès .
Synthèse d’oxazoles fonctionnalisés par des réactions de cyclocondensation
La méthode synthétique la plus fréquemment utilisée pour accéder aux oxazoles fonctionnalisés repose sur la construction du noyau oxazole via des réactions de condensations intramoléculaires principalement de systèmes β-cétoamide, β-hydroxyamide, ou encore β-cétoisonitrile. Cette stratégie est dite biomimétique par analogie avec le processus biosynthétique de formation des noyaux oxazoles .
Construction générale d’oxazoles poly-fonctionnalisés par condensation intramoléculaire de systèmes β-cétoamides
La réaction de Robinson-Gabriel est l’une des plus anciennes méthodes de préparation d’oxazoles 2,5-disubstitués et 2,4,5-trisubstitués . Elle consiste en la déshydratation d’un système β cétoamide à l’aide d’acide sulfurique concentré.
Sur la base de ce principe réactionnel, la diversité fonctionnelle repose d’une part sur la préparation des précurseurs β-cétoamides. Ainsi, plusieurs méthodes ont été proposées. Les deux techniques les plus classiques consistent en la condensation d’une β-cétoamine sur un chlorure d’acide (schéma 4, voie a) et l’oxydation d’un dipeptide contenant une sérine ou une thréonine (schéma 4, voie b). Une troisième méthode repose sur l’insertion directe d’un métallocarbène dans la liaison N-H de l’amide (schéma 4, voie c). Pour assurer les étapes clés de cyclodéshydratation des systèmes β-cétoamides variés, plusieurs agents tels que trichlorure de phosphoryle, le chlorure de thionyle, l’acide p-toluène sulfonique, le pentoxyde de phosphore, l’acide polyphosphorique ou encore l’anhydride trifluoroacétique ont été utilisés.
Ces différentes méthodes de synthèse oxazolique ont été largement utilisées en synthèse totale et nous avons choisi de présenter ici quelques exemples qui illustrent la grande variété des agents de déshydratation utilisés.
A titre d’exemple, les deux précurseurs β-cétoamides obtenus par une réaction de SchottenBaumann pour la préparation des précurseurs d’accès à la stémoamide et au phorbazole10b proposés par Jacobi et Loughlin, ont été fermés par emploi de P2O5 et de POCl3 respectivement. En outre, Loughlin précise que ni l’acide sulfurique ni le chlorure de thionyle n’avaient permis de réaliser cette opération.
Construction générale d’oxazoles par formation d’une oxazoline suivie d’une étape d’oxydation
Une séquence classique de préparation du noyau oxazole repose sur la formation préalable d’une oxazoline qui est ensuite oxydée. Les oxazolines ont été éssentiellement préparées par une réaction de cyclodéshydratation d’un motif β-hydroxyamide d’un dipeptide. Les deux agents de condensation les plus utilisés sont le N (triéthylammoniosulfonyl)carbamate de méthyle, appelé le réactif de Burgess, et le trifluorure de diéthylaminosulfure (DAST). De nombreux systèmes d’oxydation tels que le bromure de cuivre (II) en présence de diazabicycloundécène (DBU) et d’hexaméthylphosphoramide, ou le bromotrichlorométhane en présence de DBU, ont été proposés pour l’étape clé d’oxydation du noyau oxazoline .
Fonctionnalisation oxazolique de la liaison C-H par activation électrophile et métallique
Contexte général de la fonctionnalisation directe d’(hétéro)aromatiques
Le développement de méthodes de fonctionnalisation d’(hétéro)aromatiques suscite depuis plus de 50 ans un très large intérêt pour la synthèse de produits naturels, pour la chimie pharmaceutique et la chimie des matériaux. Les principaux modes de fonctionnalisation directe d’(hétéro)aromatiques actuellement utilisés sont regroupés très schématiquement dans le schéma 25. Ils reposent principalement sur deux modes d’activation principaux:
– L’activation électrophile qui regroupe les processus de fonctionnalisation par des réactions de substitution électrophile et nucléophile aromatiques (SEAr et SNAr) et les réactions d’addition nucléophile suivie d’une étape de réoxydation appelées substitution nucléophile d’hydrogène (SNH).
– L’activation métallique stœchiométrique, lorsqu’un intermédiaire (hétéro)arylmétal est généré en quantité stœchiométrique, ou catalytique, lorsque la réaction est activée par un métal de transition utilisé en quantité catalytique.
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Table des matières
Introduction générale
I. Généralités
II. Analyse bibliographique de la synthèse oxazolique
1) Synthèse d’oxazoles fonctionnalisés par des réactions de cyclocondensation
1.1) Construction générale d’oxazoles poly-fonctionnalisés par condensation intramoléculaire de systèmes β-cétoamides
1.2) Construction générale d’oxazoles par formation d’une oxazoline suivie d’une étape d’oxydation
1.3) Synthèse de Hantzsch d’oxazoles et réactions apparentées
1.4) Synthèse d’oxazoles par cyclocondensation de systèmes α-hydroxyméthylisonitrile ou de β-cétoisonitrile
1.5) Formation d’oxazoles fonctionnalisés par condensation d’amides propargyliques
2) Fonctionnalisation oxazolique de la liaison C-H par activation électrophile et métallique
2.1) Contexte général de la fonctionnalisation directe d’(hétéro)aromatiques
2.2) Fonctionnalisation oxazolique par activation électrophile et métallique stœchiométrique
2.2.1) Fonctionnalisation oxazolique par activation électrophile
2.2.2) Fonctionnalisation directe oxazolique par activation métallique stœchiométrique
2.3) Fonctionnalisation directe oxazolique par activation métallique catalytique
2.3.1) Etude bibliographique des réactions d’arylations directes régiosélectives en série oxazolique et thiazolique
2.3.2) Etude bibliographique des réactions d’arylations directes d’oxazoles monophénylés sur les positions 2 ou 5
2.3.3) Etude bibliographique des réactions d’arylations directes d’oxazoles 2,4- ou 2,5- difonctionnalisés
III. Analyse bibliographique et projet de thèse
1) Analyse critique d’accès aux oxazoles fonctionnalisés
2) Projet de thèse
Chapitre I Etude de l’arylation et l’hétéroarylation directes pallado-catalysées en série oxazole-4-carboxylate par des halogéno(hétéro)aromatiques
I. Rappel du contexte de l’étude
II. Synthèse de l’oxazole-4-carboxylate d’éthyle (1)
III. Etude de l’arylation et de l’hétéroarylation directes pallado-catalysées de l’oxazole-4-carboxylate d’éthyle (1) par des (hétéro)aromatiques iodés, bromés et chlorés
1) Etude préliminaire de la phénylation directe de l’oxazole-4-carboxylate d’éthyle par l’iodobenzène et le chlorobenzène
2) Etude généralisée d’arylation et d’hétéroarylation directe régiosélective de l’oxazole-4-carboxylate d’éthyle 1
2.1) Arylation et hétéroarylation avec des partenaires halogénés bromés et iodés en utilisant la combinaison Cy-JohnPhos/dioxane
2.2) Arylation et hétéroarylation de l’oxazole-4-carboxylate d’éthyle avec des partenaires halogénés chlorés en utilisant la combinaison P(o-tol)3/toluène
3) Etude du couplage régiosélectif en position 2 de l’oxazole-4-carboxylate d’éthyle avec des partenaires chloroiodo(bromo)aromatiques en vue de la préparation de systèmes polyaromatiques
4) Etude d’un procédé « vert » d’arylation régiosélective de l’oxazole-4-carboxylate d’éthyle par utilisation du diéthylcarbonate comme solvant
IV. Etude de l’(hétéro)arylation directe pallado-catalysée des dérivés 2- (hétéro)aryloxazole-4-carboxylates par des halogéno(hétéro)aromatiques
V. Conclusion
Chapitre II Etude de nouvelles réactions de vinylation, d’alkylation et de benzylation directes pallado-catalysées régiosélectives en série oxazole-4-carboxylate
I. Contexte bibliographique: réactions de vinylation, de benzylation et d’alkylation directes métallo-catalysées d’(hétéro)aromatiques
1) Réactions de vinylation et d’alkylation métallo-catalysées directes d’hétéroaromatiques à l’aide d’alcènes et d’alcynes
2) Réactions de vinylation et d’alkylation directes métallo-catalysées d’hétéroaromatiques avec des partenaires halogénés
2.1) Exemples de réactions de vinylation directe métallo-catalysées avec un partenaire halogéné ou pseudo-halogéné
2.1.1) Vinylation directe pallado-catalysée
2.1.2) Vinylation directe catalysée par le cuivre
2.1.3) Vinylation directe catalysée par le ruthénium
2.2) Exemple de réaction de méthylation directe par l’iodure de méthyle
2.3) Exemples de réactions d’alkylation directe par des halogénures d’alkyles
2.4) Exemples de réactions de benzylation, d’allylation et de carboxyméthylation
3) Bilan bibliographique
II. Etude de l’extension de la méthodologie d’(hétéro)arylation directe régiosélective de l’oxazole-4-carboxylate d’éthyle à la vinylation directe à l’aide d’halogénovinyles
1) Etude préliminaire de vinylation directe pallado-catalysée par le 1-bromo-2- méthylpropène
2) Etude de la vinylation directe catalysée par l’acétate de palladium de l’oxazole-4- carboxylate d’éthyle 1 avec différents partenaires halogénovinyles
III. Evaluation du procédé de vinylation directe de l’oxazole-4-carboxylate d’éthyle par des partenaires halogénobenzyles, allyles et alkyles
IV. Conclusion
Chapitre III Applications des méthodologies de fonctionnalisation directe en série oxazole-4-carboxylate à la synthèse de molécules naturelles et de sondes fluorescentes oxazoliques
I. Introduction
II. Synthèse de molécules naturelles oxazoliques par l’utilisation de réaction de fonctionnalisation directe avec des dérivés halogénés
III. Application des méthodologies d’arylation et d’(hétéro)arylation en série oxazole4-carboxylate à la préparation d’oxazole 2-mono ou 2,5-disubstitués
1) Application des procédures d’(hétéro)arylations directes régiosélectives en position 2 et consécutives en position 5 de l’oxazole-4-carboxylate d’éthyle pour accéder aux oxazoles 2-mono- et 2,5-disubstitués
2) Application à la synthèse de produits naturels oxazoliques 2,5-difonctionnalisées
2.1) Synthèse de deux produits naturels, la balsoxine et la texaline
2.1.1. Etude bibliographique de la synthèse de la balsoxine et de la texaline
2.1.2) Etude d’une nouvelle voie d’accès à la balsoxine et la texaline à partir de l’oxazole-4- carboxylate d’éthyle
2.2) Etude d’une nouvelle synthèse du phorbazole C
2.2.1) Etude bibliographique de la synthèse du phorbazole C
2.2.2) Etude d’une nouvelle stratégie d’accès au phorbazole C à partir de l’oxazole-4- carboxylate d’éthyle
2.3) Etude d’une nouvelle voie d’accès à l’annulonine
2.3.1) Analyse bibliographique de la synthèse de l’annulonine
2.3.2) Etude de l’accès à l’annulonine à partir de l’oxazole-4-carboxylate d’éthyle
IV. Etude de nouvelles voies de préparation de nouveaux fluorophores DPO-4- carboxylates et POPOP-4-dicarboxylates par exploitation directe des procédures d’hétéroarylations sélectives de l’oxazole-4-carboxylate d’éthyle par des dérivés iodochloroaromatiques
1) Introduction
2) Contexte générale du développement de nouvelles sondes fluorescentes et description des propriétés d’un fluorophore
2.1) Le phénomène de fluorescence et le cas particulier de la scintillation
2.2) Description des caractéristiques physiques d’un fluorophore
3) Etude bibliographique de l’utilisation du diphényloxazole (DPO) et du 1,4-di-2- (5-phényloxazolyl)benzène (POPOP) en tant que sondes fluorescentes et scintillateurs
3.1) Utilisation du DPO et du POPOP dans les cocktails de scintillation
3.2) Utilisation des sondes DPO dans la scintillation de proximité (SPA) pour la détection d’interactions moléculaires
3.3) Utilisation du DPO pour la détection de potassium
3.4) Développement des sondes dapoxyles pour la mesure de pH et la détermination d’interactions de médicaments avec le HSA
4) Etude de l’arylation et de l’hétéroarylation directe de 5-aryloxazole-4- carboxylates d’éthyle: Application à la synthèse d’analogues DPO-4-carboxylates et POPOP-4-dicarboxylates
4.1) Synthèse des 5-(hétéro)aryloxazole-4-carboxylates d’éthyle
4.2) Etude de la phénylation directe du 5-phényloxazole-4-carboxylate avec l’iodure et le chlorure de phényle
4.3) Etude de l’arylation et l’hétéroarylation directe de 5-(hétéro)aryloxazole-4- carboxylates avec des aromatiques iodés: Accès aux analogues de DPO-4- carboxylates d’éthyle
4.4) Etude de l’arylation directe des dérivés 2,5-diaryloxazole-4-carboxylates chlorés avec des partenaires chloroiodoaromatiques: Accès aux analogues du 1,4-di-2-(5- phényloxazolyl)benzène (POPOP)
Conclusion générale
