La chiralité centrale
Deux objets sont chiraux s’ils sont non superposables et images l’un de l’autre dans un miroir. Deux molécules sont énantiomères si elles répondent à cette règle. La chiralité centrale se réfère à des molécules qui possèdent un centre stéréogène (où les quatre atomes liés au carbone sont différents) (Figure 2). Deux énantiomères d’une molécule possèdent des propriétés optiques différentes. Elles ont notamment la capacité de dévier la lumière polarisée dans le sens opposé. Une molécule déviant la lumière polarisée vers la droite sera dite dextrogyre (+) alors que celle déviant la lumière polarisée vers la gauche est lévogyre (notée (-)).
Les complexes hôte-invité
La chimie hôte-invité repose sur de grands concepts. Fischer énonce en 1894 que les processus de reconnaissance doivent être sélectifs, et qu’une relation de complémentarité existe entre une enzyme et un substrat. Ce modèle clé-serrure pose les bases de la reconnaissance moléculaire. Ce concept a évolué au fil du temps avec une théorie plus représentative de la réalité, celle du modèle de l’ajustement induit énoncée par Koshland.11 Ce modèle prend en compte l’aspect dynamique des molécules et donc qu’un récepteur peut être capable de modifier sa forme pour former un complexe avec un substrat donné (Figure 7). Dans le cas particulier des macrocycles, leur point commun est de pouvoir former des complexes hôte-invité via différentes interactions spécifiques à chaque macrocycle. La stabilité thermodynamique d’un complexe hôte-invité, dans un solvant et température donnés est caractérisée par la constante d’association appelée K. Elle le plus souvent notée Ka (constante d’association), Ks (constante de stabilité) ou encore Kd (constante de dissociation, utilisée pour caractériser des systèmes biologiques).
Reconnaissance sélective avec des hémicryptophanes
Les hémicryptophanes sont des molécules dérivées des cryptophanes qui sont composées d’une unité CTV et de bras aromatiques les reliant à un autre groupe de symétrie C3. Ces molécules sont le plus souvent utilisées comme récepteurs moléculaires ou bien comme catalyseurs supramoléculaires.22 Elles sont intrinsèquement chirales (de par la présence du CTV) ce qui permet d’obtenir après dédoublement cinétique leurs deux énantiomères P et M. Les hémicryptophanes ont notamment été utilisés comme récepteurs pour la reconnaissance de sucres. La reconnaissance sélective de glucopyranosides a été étudiée par Martinez en 2011 qui a montré le premier exemple de complexation sélective du glucose dans des hémicryptophanes portant un dérivé du tren (amide).23 Les deux diastéréoisomères a et b du glucose possédant un aglycone de type octyle (oct-a-Glc et oct-b-Glc) ont été mis en présence des hémicryptophanes M-9 et P-9 afin d’en étudier leur complexation (Figure 14 (a) et (b)). L’étude RMN a permis de déterminer des constantes d’association révélant la formation d’un complexes 1:1 entre les deux espèces. La diastéréosélectivité de la complexation des oct-a-Glc et oct-b-Glc avec M-9 s’avère modérée puisque le rapport des constantes d’association respectives s’élève à seulement 3. En revanche, l’énantiosélectivité est plutôt bonne : le oct-a-Glc est reconnu par les deux récepteurs M-9 et P-9 avec un ratio de 7:1. (Tableau 1) Avec l’objectif de mieux comprendre l’importance des différentes parties de l’hémicrytophane impliquées dans la reconnaissance des oct-a-Glc et oct-b-Glc, de nouveaux dérivés de 9, M-SSS10 et P-SSS-10 (Figure 14 (c)) ont été synthétisés.24 Ces derniers possèdent trois centres stéréogènes qui devraient, selon les auteurs, modifier la forme du récepteur et de ce fait augmenter les constantes d’association avec les invités étudiés. Les principaux résultats (Tableau 1) montrent des constantes d’association plus importantes avec les dérivés 10 qu’avec les dérivés 9, ce qui traduit une plus grande affinité pour le glucose. Par ailleurs, les valeurs de Ka montrent une tendance opposée dans la formation des complexes avec 10. En effet, alors qu’avec M-9 l’Oct-a-Glc était mieux reconnu, les valeurs avec les dérivés 10 traduisent une meilleure diastéréosélectivité envers le Oct-b-Glc. Cette inversion serait attribuée aux changements conformationnels des récepteurs dû à l’ajout des méthyles et donc à la formation d’une cavité plus large. On note également que c’est la combinaison hémicyptophane M et la présence de centres asymétriques S qui permet une meilleure reconnaissance du glucose (M-SSS-10). Ces premiers travaux ont ensuite permis de discriminer différents stéréoisomères du glucose : le mannose et le galactose. Le design de nouveaux récepteurs portant cette fois des amines et un groupement triméthylbenzène a permis de discriminer les différents sucres avec de très bons excès énantiomériques (Figure 15). Les Oct-a- et Oct-b-Gal sont reconnus de la même manière par M-11 et P-11. Pour les glucose et mannose, les valeurs sont beaucoup contrastées, il se sont reconnus de manière sélective. Le Octb-Glc possède une grande affinité avec P-11 alors qu’avec M-11 la constante est très faible (993 contre 45). Dans le cas du Oct-b-Man c’est la tendance inverse qui est observée (856 L.mol-1 avec M-11 et 7 L.mol-1avec P-11) (Tableau 2). Les très bons excès énantiomériques liés à ces résultats ont permis de mettre en évidence les propriétés de reconnaissance stéréosélective de ces deux hémicryptophanes reflétant également des différences de complexation des hôtes P-11 et M-11. La capacité des hémicryptophanes à reconnaître sélectivement de petites molécules chirales permet de mettre en évidence l’importance de la présence d’une cavité et du phénomène d’inclusion ayant lieu dans cette dernière. De plus, la forme de la cavité permet d’obtenir de meilleures sélectivités.
Etude de l’orientation de la débenzylation
En vue de mettre au point une réaction permettant une seconde débenzylation sélective le laboratoire a employé une stratégie basée sur la décompression stérique. Cette stratégie consiste à introduire de nouveaux groupements plus petits que ceux présents initialement (les benzyles), ce qui permet de jouer sur la différence d’encombrement stérique entre les différentes positions de la couronne primaire, afin de pouvoir orienter la seconde double débenzylation. Comme il a été vu précédemment, le DIBAL-H oriente la double déprotection des benzyles en diagonale sur l’a-CD du fait de l’encombrement stérique induit par la présence des complexes d’aluminium formés. En vue de déprotéger une nouvelle fois la couronne primaire il est nécessaire d’introduire de nouveaux groupements qui sont résistants à l’action du DIBAL-H. Ici les deux alcools du diol ont été convertis en méthyles après mésylation et réduction en présence de LiAlH4. Lors de la deuxième débenzylation sur le composé didéoxy-A-D 80 l’obtention de deux produits est possible : la débenzylation peut avoir lieu soit en sens horaire soit en sens anti horaire (Schéma I15). Il a été osbervé que lorsque le composé dideoxy 80 a été soumis à l’action du DIBAL-H, un seul des deux régioisomères a été obtenu avec un rendement de 75%. Cette nouvelle débenzylation permet d’obtenir le produit 81, produit de débenzylation en sens horaire.
|
Table des matières
INTRODUCTION
I. La chiralité
1. Découverte
2. Différents types de chiralité
2.1 La chiralité centrale
2.2 La chiralité planaire
2.3 La chiralité axiale
2.4 La chiralité inhérente
II. Les macromolécules comme plateformes chirales pour la reconnaissance moléculaire et les réactions énantiosélectives
1. Les complexes hôte-invité
2. Reconnaissance chirale par des macrocycles chiraux
2.1 Les calix[n]arènes
2.2 Les cryptophanes et hémicryptophanes
2.3 Les cucurbiturils
2.4 Pillar[n]arènes
III. Utilisation de cyclodextrines
1. Cyclodextrines et reconnaissance moléculaire
2. Mimes d’enzymes
2.1 Sélectivité par la taille de la CD
2.2 Sélectivité fonction du motif de fonctionnalisation des CDs
3. Déformation de CDs : modifications structurales
3.1 Modification des unités glucose
3.2 Pontage
4. Utilisation de CDs modifiées comme plateforme chirale pour la catalyse
IV. Projet
CHAPITRE I Synthèse de cyclodextrines tripontées
I. Les cyclodextrines
1. Généralités
1.1 Présentation
1.2 Structure et réactivité
2. Fonctionnalisation et différenciation de la couronne primaire des cyclodextrines a et b
2.1 Définitions
2.2 Fonctionnalisation
3. Différenciation par pontage
3.1 Bidifférenciation : utilisation de réactifs pontants symétriques
3.2 Tridifférenciation par pontage : réactifs asymétriques, ouverture chimiosélective
4. Débenzylation régiosélective pour la différenciation de la couronne primaire
5. Tridifférenciation de la couronne primaire de l’a-CD par décompression stérique
5.1 Etude de l’orientation de la débenzylation
5.2 Troisième double débenzylation
5.3 Synthèse de régioisomères : obtention de nouveaux motifs
II. Synthèse et caractérisation d’a-cyclodextrines pontées
1. Synthèse des CDs tren ABE et ABD en série perbenzylée
1.1 Synthèse des triols ABE et ABD
2. Synthèse de cyclodextrines pontées
2.1 Pontage des CDs
2.2 Caractérisation par RMN
3. Synthèse des CD tren en série native et méthylée
3.1 En série native
3.2 En série méthylée
4. Synthèse du régioisomère symétrique CDtren-ACE
4.1 Trifonctionnalisation de la couronne primaire : introduction d’azotures
4.2 Polytritylation en série benzylée
4.3 Polytritylation en série native
III. Conclusion & perspectives
1. Conclusion
2. Synthèse de triols sur la b-CD
CHAPITRE II : synthèse et caractérisation de complexes métalliques pour la reconnaissance moléculaire
1. Le cuivre
1.1 Le cuivre (II) en spectroscopie UV-vis
1.2 Le cuivre (II) en spectroscopie RPE
1.3 Le cuivre en voltamétrie cyclique
I. complexes tren-metal associés à une cavité
1. Complexes de cuivre et zinc sur les calix[6]arènes
1.1 Design
1.2 Calix[6]arènesN3Cu(II)
1.3 Calix[6]arènes-tren-Zn(II)
2. Complexes de cuivre et zinc encapsulés dans des hémicryptophanes
2.1 Complexes hémicryptophanes @ Zn(II)
2.2 Complexes hémicryptophanes tren @ Cu(II)
II. Synthèse et caractérisation de complexes métalliques CD-tren
1. Complexes CD-tren Zinc
1.1 Synthèse du complexe CD-tren-Zn ABD
1.2 Synthèse du complexe CD-tren-Zn-ABE
2. Complexes de CD-tren cuivre
2.1 Synthèse des complexes CDtren-Cu(II)
2.2 Caractérisation par spectroscopies UV
2.3 Caractérisation par spectroscopie RPE
3. Premiers essais de reconnaissance moléculaire
3.1 Etude de complexation de solvant par UV
III. Conclusion & perspectives
2. Perspectives
2.1 Pontage de l’alpha CD par un pont carboné aromatique
CHAPITRE III
I. Les superbases
1. Présentation
1.1 Amidines, guanidines et phosphazènes
1.2 Les éponges à protons
2. Les azaphosphatranes et proazaphosphatranes
2.1 Contexte : les atranes
2.2 Les azaphosphatranes et proazaphophatranes
3. Utilisations
3.1 Réactions nucléophiles
3.2 Déprotonations
3.3 Catalyse organométallique
4. Synthèse d’azaphosphatranes chiraux
II. Azaphosphatranes encapsulés dans des hémicryptophanes
1. Synthèse des azaphosphatranes et proazaphosphatranes encapsulés
2. Applications
2.1 Réaction de Diels-Alder basico-catalysée
2.2 Dédoublement
2.3 Utilisation d’azaphosphatranes dans la synthèse de carbonates cycliques
III. Synthèse d’azaphosphatranes encapsulés dans la CD
1. Synthèse des azaphosphatranes et proazaphosphatranes encapsulés
1.1 Synthèse de l’azaphosphatrane CD ABD
1.2 Synthèse de l’azaphosphatrane ABE
1.3 Synthèse et caractérisation du proazaphosphatrane ABD 202
2. Détermination du pKa du proazaphosphatrane 200
2.1 Tests préliminaires
IV. Conclusion & perspectives
CONCLUSION GENERALE & PERSPECTIVES
EXPERIMENTAL SECTION
Télécharger le rapport complet
