Biochimie et biomarqueurs sériques

Table des matières

CHAPITRE 1 : INTRODUCTION
1. LE SYSTÈME CARDIOVASCULAIRE
1.1. Circulation sanguine
1.2. Structure artérielle pulmonaire
2. PRÉSENTATION CLINIQUE DE L’HYPERTENSION ARTÉRIELLE PULMONAIRE
2.1 Classification
2.1.1 HTAP idiopathique
2.1.2 Prédispositions génétiques
2.2 Diagnostic
2.2.1 Symptômes
2.2.2 Échocardiographie Doppler
2.2.3 Cathétérisme droit
2.3 Évaluation de la sévérité
2.3.1 Classes fonctionnelles
2.3.2 Test de marche de 6 minutes (6MWT)
2.3.3 Biochimie et biomarqueurs sériques
2.4 Thérapies actuelles
2.4.1 Mesures générales
2.4.2 Traitements non spécifiques de soutien
2.4.3 Traitements spécifiques
2.4.2.1 Bloqueurs des canaux calciques
2.4.2.2 Analogues de la prostacycline
2.4.2.3 Inhibiteur de la phosphodiesterase-5
2.4.2.4 Antagonistes de l’endothéline
3. DÉTERMINANTS CELLULAIRES ET MOLÉCULAIRES DU REMODELAGE ARTÉRIEL PULMONAIRE
3.3 Intima – Cellules endothéliales
3.3.1 Dysfonction endothéliale
3.3.2 Inflammation
3.3.3 Lésions plexiformes
3.3.4 Transition endothélio-mésenchymale
3.4 Adventia – Fibroblastes
3.5 Media – Cellules musculaires lisses
3.5.1 Dysfonctions mitochondriales
3.5.1.1 Effet Warburg et switch métabolique
3.5.2 Prolifération et résistance à l’apoptose
3.5.2.1 Canaux ioniques
3.5.2.2 Facteurs de transcriptions
3.5.2.3 Oncogènes
3.5.2.3 Médiateurs circulants
3.5.2.4 Super famille TGF-
3.5.3 Adaptations aux stress cellulaires
3.5.3.1 Dommages à l’ADN
3.5.3.2 Protéines mal repliées
2.5.4 Épigénétique
3.5.4.1 MicroARN
3.5.4.2 Méthylation de l’ADN
3.5.4.3 Modifications des histones
3.5.4 La migration cellulaire
4. ÉTUDE DE L’HTAP: LES DIFFÉRENTS MODÈLES ANIMAUX
4.1. Monocrotaline
4.2 Hypoxie chronique
4.3 Sugen 5416/hypoxie
5. L’HISTONE DÉSACÉTYLASE 6
5.1 Structure et fonctions
5.2 Intérêts potentiels multiples en HTAP
5.2.1 HDAC6 et le cycle cellulaire
5.2.2 HDAC6 et les ROS
5.2.3 HDAC6 et Hif1-
5.2.4 HDAC6 et HSP90
5.2.5 HDAC6 et l’autophagie
5.2.6 HDAC6 et la migration cellulaire
5.2.7 HDAC6 et le dommage à l’ADN
5.2.8 Interaction clé : HDAC6/KU70/Bax
HYPOTHÈSES
OBJECTIFS DE TRAVAIL
CHAPITRE 2 : INSERTION D’ARTICLE
ABSTRACT
INTRODUCTION
RESULTS
Increased expression of HDAC6 in human PAH and experimental models.
Heat Shock Protein 90 (HSP90) regulates HDAC6 expression in PAH-PASMCs.
HDAC6 inhibition recues the pro-proliferative, anti-apoptotic and pro-migratory phenotype of PAH-PASMCs.
HDAC6 inhibition causes Bax-induced cell death by increasing acetylation of cytosolic Ku70.
Pharmacological inhibition of HDAC6 improves pulmonary hypertension in the Sugen/Hypoxia rat model and provides a therapeutic effect comparable to the combination of standard PAH therapies.
Pharmacological inhibition of HDAC6 reverses pulmonary arterial hypertension in MCT rats.
Hdac6 loss of function in mice confers protection against chronic hypoxia-induced pulmonary hypertension.
DISCUSSION
METHODS
Human tissue samples
Reagents and inhibitors
Cell culture and treatments
In vitro proliferation and apoptosis measurements
Cell migration assay
Quantitative RT-PCR and immunoblotting
Immunohistochemistry and immunofluorescence studies
Animal models
In vivo assessment of pulmonary hypertension, RV hypertrophy and pulmonary vascular remodeling.
Statistical analysis
REFERENCES:
AUTHOR CONTRIBUTIONS
SUPPLEMENTARY TABLE
SUPPLEMENTARY FIGURE LEGENDS
CHAPITRE 3 : DISCUSSION ET CONCLUSION
DISCUSSION
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE