Physiopathologie et conséquences cardiovasculaires du syndrome métabolique

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L’IC à fraction d’éjection réduite

Généralités

L’ICFEr représente e vi o la oiti des as d’ICC ; elle a longtemps été caractérisée pa u e FE 50%, cependant depuis 2016 et la création du groupe IC à f a tio d’ je tio intermédiaire le pourcentage de la f a tio d’éjection a été baissé à 40%. Des altérations de la fonction diastolique et systolique sont retrouvées de manière concomitante, ’est à di e que la phase de relaxation/remplissage du VG ainsi que la phase de contraction/éjection sont altérées et le débit sanguin est diminué.

L’ICFEr est le plus souvent consécutif à un infarctus du myocarde (pour près de la moitié des cas) ou à une insuffisance coronarienne mais peut aussi être la conséquence d’u e h pe te sio artérielle (HTA), de cardiomyopathie ou du diabète.

Physiopathologie

La ph siopathologie de l’ICFEr est o ple e puis u’elle asso ie le plus souvent des altérations de la systole et de la diastole. La systole peut être divisée en une phase de contraction des cardiomyocytes permetta t d’aug e te ventriculaire et u e phase d’ je tio pe etta t d’e vo e la p essio da s la avit le sa g da s la i ulatio systémique lo s de l’ouve tu e de la valve ao ti ue. Ces deux phases mettent en jeu les propriétés contractiles intrinsèques des cardiomyocytes mais aussi la pression régnant dans le ve t i ule et l’ao te. D s lo s il est possi le ue seule la o t a tio ou l’ je tio soit altérée ou ue l’alt atio des deu pa a t es soit concomitante. Par exemple l’infarctus du myocarde induit une perte de cellules contractiles diminuant ainsi les capacités intrinsèques de contraction du myocarde alors que l’HTA induit une surcharge de pression s’opposa t à l’ je tio du sa g, ces deux mécanismes entrainant avec le temps une ICFEr. Une su ha ge h o i ue de volu e, o se v e pa e e ple da s l’insuffisance valvulaire aortique, augmente la pré-charge cardiaque (assimilable au volume télé-diastolique) conduisant à long-terme à la fatigue musculaire et à la su ve ue d’u e ICFEr.

Mécanismes compensateurs

L’ICFEr est caractérisée par une diminution du débit cardiaque (DC) entrainant à son tour une diminution de la pression artérielle (PA) conduisant à la mise en place de mécanismes compensateur visant à rétablir le DC.

Le DC dépend de la f ue e a dia ue FC et du volu e d’ je tio s stoli ue VE alors que la PA dépend du DC et de la résistance périphérique totale (RPT), ainsi les mécanismes compensateurs mis en jeu vont permettre de préserver le DC par augmentation de la fréquence cardiaque, du volume sanguin, de la contractilité des cardiomyocytes ou de la RPT.

Systèmes neuro-hormonaux

Plusieu s s st es iologi ues au a tio s o pl e tai es s’a tive t lo s d’une diminution du DC. Parmi ces systèmes, le p e ie à s’a tiver est le système nerveux sympathique (SNS) qui va provoquer la libération de noradrénaline et d’adrénaline à la fois au niveau des terminaisons nerveuses mais également par la médullosurrénale. Au niveau cardiaque, ces catécholamines exercent un effet chronotrope et inotrope positif via leur liaison au récepteur β –adrénergique, permettant ainsi d’augmenter la FC et la contractilité des cardiomyocytes. Au niveau périphérique les catécholamines sont responsables d’u e vasoconstriction participant à l’augmentation de la RPT et donc au rétablissement de la PA ainsi que du DC. Cepe da t l’a tivatio o ti ue du SNS da s l’IC est d l t e puis u’u e concentration élevée de noradrénaline plasmatique est associée à une augmentation de la mortalité et cela même dans les IC modérées (classe NYHA I-II)10,11.

Le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA), qui joue un grand rôle dans le maintien de la pression artérielle, est activé lorsque la diminution de la PA est perçue au iveau de l’a t e ale. Dans un premier temps la rénine, enzyme libérée par le rein va live l’a giote si og e, peptide i a tif p oduit pa le foie présent dans la circulation sanguine en angiotensine I ui se a liv pa l’e z e de o ve sio de l’angiotensine (ECA) pou foel’angiotensine II.

L’a giote si e II e ee des effets vaso ost i teu s via sa liaison sur le récepteur AT112 situé sur les cellules musculaires lisses vasculaires augmentant ainsi la RPT.
L’a giote si e sti ule gale e t la s tio d’aldost o e qui via sa liaison au récepteur minéralocorticoïde (RM) favorise la réabsorption active de sodium et passive d’eau augmentant ainsi la volémie et dont le rôle sera détaillé dans la partie IIIA. Ainsi l’a giote si e II et de l’aldost o e conduisent à une augmentation de la pression artérielle via deux mécanismes complémentaires.

L’IC à fraction d’éjection préservée

Généralités

L’ICFEp est caractérisée par des sig es et s ptô es d’IC en présence de FE normale ou subnormale ( ’est-à-di e 5 %) et des élévations de pression en télé-diastole. L’ICFEp représente de 30 à 50% des IC selon les études, a un aussi mauvais pronostic que l’ICFEr mais actuellement aucun traitement pe etta t d’aug e te la survie ’a t clairement identifié. Ce i s’e pli ue e pa tie pa le fait ue l’ICFEp est un syndrome multifactoriel atteignant le plus souvent des personnes plus âgées et présentant plus de comorbidité que l’ICFEr32. De plus il a longtemps été pensé que dans l’ICFEp seule la fonction diastolique était altérée avec une atteinte systolique plutôt modérée voire absente du fait nota e t d’u e FE normale ou sub-normale. Cepe da t la esu e de la FE pa hog aphie ’est pas représentative des capacités de o t a tilit du o a de et de plus e plus d’ tudes montrent une altération de la contraction systolique da s l’ICFEp pouvant toucher les quatre ouve e ts de la o t a tio à savoi l’ paississe e t pa i tal, les déformations radiale et longitudinale33 et la torsion du myocarde autour du grand axe34,35.
Ces altérations de la contraction systolique se répercutent au niveau de la diastole puisque le remplissage ventriculaire précoce dépend du maintien de la contraction des fibres sous-épicardiques qui permet de « détordre » le VG. Ainsi une anomalie de la torsion VG entrainera un défaut de relaxation active du VG qui est une des caractéristiques de la dysfonction diastolique o se v e da s l’ICFEp.
Les autres caractéristiques de la dysfonction diastolique sont le ralentissement du remplissage et/ou la diminution de la compliance VG (ou augmentation de sa rigidité), cette dernière induisant une augmentation de la pression dans l’o eillette gauche (OG) et le VG qui limite le remplissage. Dans les stades précoces de développement de la pathologie, le d it sa gui est ai te u au epos ais s’effo d e lo s d’u effo t a l’aug e tatio de la FC diminue le temps de diastole, o le e plissage ’ ta t plus effi a e, le VES se retrouve diminué. L’i tol a e à l’effo t est gale e t ajo e pa le fait que la diastole est un p o essus a tif o so ateu d’ e gie et d’oxygène et ue le o a de ’est perfusé u’e p iode de diastole, ainsi un ralentissement de la relaxation perturbe la perfusion myocardique menant à un cercle vicieux36.

Physiopathologie et conséquences cardiovasculaires du syndrome métabolique

Malgré des difficultés à définir le SM et les variations selon les institutions dans les critères diagnostiques, la physiopathologie et les conséquences du SM sont plutôt bien connus. Nous nous intéresserons plus particulièrement aux conséquences cardiovasculaires de chaque critère du SM125–127. En effet chaque critère pris individuellement est un facteur de is ue pou la su ve ue d’ vènements cardiovasculaires et la présence de plusieurs facteurs de risque peut majorer la dysfonction cardiovasculaire et augmenter la mortalité.

De plus ha ue it e i dividuel peut favo ise l’appa itio d’u e autre perturbation métabolique entrainant ainsi un cercle vicieux.

Caractéristique du syndrome métabolique : l’obésité abdominale

L’o sit abdominale est selo la d fi itio de l’IDF le it e sine qua non du SM. Il est néanmoins important de souligne ue l’o sit a do i ale fait f e e au d pôt d’adipo tes auiveau des vises eteoee pas les adipotes sous-cutanés.

L’o sit a do i ale est asso i e à plusieu s t ou les a diovas ulai es pa ilesquelles on peut citer l’h pe te sio 128, la fo atio ou uptu e de pla ue d’ath o e ai si ue l’isuliosistae129.

Le tissu adipeux, longtemps considéré comme un simple organe de stockage, est maintenant reconnu comme organe endocrine synthétisant de nombreuses adipokines dont certaines sont des cytokines inflammatoires. En effet chez les personnes obèses il a été montré dans le tissu adipeux viscéral une infiltration de macrophages conduisant à une inflammation de bas grade capable par la suite de diffuse à l’ tat s st i ue. De fait, plusieurs études pré-cliniques permettent de relier les modifications du tissu adipeux aux altérations cardiovasculaires, par exemple dans le contexte du vieillissement130.

Ainsi les adipocytes peuvent sécréter des cytokines inflammatoires telles que l’i te leuki e-6 et le TNF-α, cette dernière étant directement impliquée dans le e t de l’i suli orésistance131. En effet il a été démontré une augmentation de la d veloppe concentration en TNF-α dans le tissu adipeux d’animaux obèses ainsi que chez des humains obèses et insulinorésistants. Le TNF-α est i pli u da s le développement de l’i suli o sista e via une diminution de la phosphorylation du Récepteur à l’Insuline (RI) ainsi ue de l’IRS-1, Insulin Receptor Substrate-1 diminuant la transduction du signal « insuline »132.

Une autre adipokine, la leptine, une hormone agissant au niveau du SN central pour permettre le contrôle de la prise alimentaire en stimulant la voie de la satiété, est retrouvée dans le sang de manière proportionnelle à la masse de tissu adipeux. Un phénomène de résistance à la leptine peut-être observé chez le sujet obèse où les taux plasmatiques sont plus élevés mais ne permettent plus de réguler la prise alimentaire. La résistance à la leptine est également associée à une activation du système nerveux sympathique (SNS) engendrant une augmentation de la pression artérielle et de la résistance vasculaire périphérique133. La résistance à la leptine p ovo u e pa l’o sit o duit do au ai tie de ette o sit et favorise la survenue d’u aut e pa a t e du SM à savoi l’h pe te sio a t ielle. L’o sit consécutive à un défaut dans la signalisation de la voie de la leptine est retrouvée dans le modèle murin ob/ob avec mutation dans le gène de la leptine et dans le modèle de rat Zucker fa/fa pour lequel la mutation est au niveau du récepteur de la leptine134,135. Le rat Zucker fa/fa développe un SM ainsi que des dysfonctions cardiovasculaires, notamment diastolique et endothéliale70,136,137 o e hez l’ho e pe etta t u e eilleu e compréhension de la pathologie138.

Pa all le e t à l’aug e tatio de la libération de ces adipokines on observe chez le sujet ayant un SM une diminution des taux plasmatiques d’adipo e ti e139. Cette diminution peut se le pa ado ale puis ue l’adipo e ti e est u e ho o e e lusive e t s th tis e par les adipocytes140 abondamment présente da s le plas a d’i dividus sai s mais dont la concentration diminue fortement da s l’obésité seule140 ou en association avec le SM 141 ainsi que dans le diabète142 et les coronaropathies143. Sa synthèse est stimulée par l’i suli – like growth factor-1 (IGF-1) et est inhibée par le TNF-α, les glucocorticoïdes, les agonistes adrénergiques144. Ai si l’ tat i fla atoi e du tissu adipeu peut di i ue sa s th se.

Cette hormone a de multiples propriétés permettant l’aug e tatio de la sensibilité à l’i suli e et la régulation du métabolisme lipidique et glucidique ainsi que des propriétés anti-inflammatoires et anti athéromateuses144. Ces dernières s’e e e t e inhibant l’a tivatio e doth liale, la p olif atio des CMLV et le remodelage vasculaire ainsi que la conversion des macrophages en cellules spumeuses145. La diminution de la concentration 31 plasmatique en adiponectine dans l’o sit viscérale couplée à une augmentation d’adipo toki es p o-athérogènes accélère le p o essus d’athérosclérose et le risque de rupture de plaque.

Caractéristique du syndrome métabolique : les dyslipidémies

Les dyslipidémies retrouvées dans le SM sont caractérisées par une augmentation du taux de triglycérides parallèlement à une diminution du taux de HDL-C (lipoprotéine dehaute densité) plasmatique et sont directement liées à l’o sit a d oïde et à l’i suli o sista e. Elles aug e te t le is ue de su ve ue d’ v e e ts a diovas ulai es via la fo atio de pla ue d’ath o e. En parallèle, le lien entre dyslipidémies et ICFEp est bien illustré par le fait que les régimes riches en graisse (high fat diet) induisent une dysfonction diastolique dans les modèles murins146.

Triglycérides

L’aug e tatio du taux de triglycérides (TG) plasmatique chez le sujet obèse provient d’u e pa t d’u e s d’appo t alo i ue et d’u e aut e pa t d’u e aug e tatio de sa formation au niveau hépatique. Cette augmentation des TG est aussi associée à une augmentation de la concentration plasmatique en acides gras libres. L’hyperinsulinémie participe à l’augmentation des taux de TG et d’acides gras en activant un facteur de transcription favorisant la lipogénèse. D’autre part l’insulinorésistance au niveau du tissu adipeux engendre une lipolyse accrue, l’i suli e ’exercant plus son effet inhibiteur sur la lipase, ce qui conduit à une élévation des acides gras circulants147. L’augmentation des taux de TG est associée à une augmentation de la survenue de maladie cardiaque ischémique148.

Lipoprotéine de basse densité (LDL)

L’insulinorésistance est gale e t espo sa le d’u e aug e tatio de la s th se de lipoprotéine de très basse densité (VLDL) et d’u e di i ution de leur clairance ce qui augmente leur concentration plasmatique et le risque athérogène. En effet les molécules de LDL pénétrant dans l’i ti a des vaisseau subissent une oxydation et sont captés par les macrophages formant ainsi des cellules spumeuses à l’o igi e des l sio s athérosclérotiques149.

Lipoprotéine de haute densité (HDL-C)

L’HDL-C permet le transport du cholestérol et des triglycérides de la circulation sa gui e ve s le foie et est asso i à u e di i utio de fo atio de pla ue d’athérome et des pathologies cardiovasculaire en général150. Sa concentration plasmatique est diminuée da s le SM. Ce i s’e pli ue e pa tie pa l’aug e tatio de la o e t atio e VLDL

entraine une augmentation de la concentration en HDL riche en triglycérides qui est dégradé par les lipases hépatiques diminuant in fine le nombre de molécules de HDL pouvant assurer le transport du cholestérol des vaisseaux vers le foie.

Caractéristique du syndrome métabolique : l’hyperglycémie à jeun

L’h pe glie à jeu est uite diag osti ue du SM da s la d fiitio de l’IDF de 5 ui peut fai e l’o jet de d ats. E effet il est possi le u’u e pe sonne ne présente pas d’h pe gl ie à jeu ais p se te des pe tu atio s da s le ta olis e glu idi ue avec une élévation élevée de la glycémie postprandiale qui perdure dans le temps. Ainsi, afin de ne pas exclure une personne de la définition du SM sur ce critère il semble plus pertinent de s’it esseà u e pe tuatiode la sig alisatiode l’i suli e.

L’isulie est u ephysiologiques de l’insuline Rôles ho oe sthtise palesellules β des îlots de La ge has joua t u ôle t s i po ta t da s le ai tie de l’ho ostasie e g ti ue mais aussi dans le tonus vasculaire. L’i suli e diminue la glycémie via plusieurs mécanismes tels que l’e t e du glucose plasmatique dans les tissus insulino-sensibles, la stimulation de la glycolyse et de la transformation du glucose en glycogène. La signalisation de l’i suli e engendre également une inhibition de la lipolyse dans le tissu adipeux, ainsi que l’i hi itio de la oglu oge se dans le foie et le muscle squelettique.

L’i suli e doit se lie su son récepteur RI qui est une glycoprotéine transmembranaire appartenant à la superfamille des récepteurs à activité tyrosine kinase afin de pouvoir exercer ses actions hypoglycémiantes. Seuls les tissus insulino-sensibles que sont le foie, le muscle squelettique (et cardiaque) et le tissu adipeux expriment le RI. La liaiso de l’i suli e su so récepteur entraine un changement de conformation de celui-ci à l’o igi e de la fi atio d’ATP su la partie intra-cytoplasmique du récepteur et de l’autophospho latio du epteu su des sidus t osi e permettant son activation151. Le récepteur activé va phosphoryler des partenaires protéiques intracellulaires comme les protéines IRS dont il existe 4 isoformes, ou la protéine Shc (Src homologous and collagen protein).

Les po ses à l’i suli e passe t pa deu voies de sig alisation que sont la voie PI3K/AKT (phosphatidyl inositol-3 kinase) responsable de la plupart des effets métaboliques de l’i suli e et la voie MAPK (Mitogen-activated protein kinase) qui contrôle principalement les effets p olif atifs et itog es de l’i suline :

Voie PI3K

La liaison des protéines IRS-1 et IRS- su le epteu a tiv pe et l’a age d’aut es p ot i es do t la PI3K qui va phosphoryler le Phosphatidylinostiol 4,5 biphosphate (PIP2) en phosphatidyl inositol 3,4,5 triphosphate (IP3) au niveau interne de la membrane plasmique. Cette phosphorylation va permettre le recrutement de la phosphatidyl inositol-dependent kinase 1 (PDK1) qui va à son tour activer par phosphorylation plusieurs protéines à activité serine-thréonine kinases dont Akt (aussi appelée protéine kinase B) qui joue un rôle important non seulement dans le métabolisme mais aussi dans la vasodilatation.

Voie MAPK

La voie MAPK peut être activée via les p ot i es IRS ais aussi pa l’e z e Sh .

L’a tivatio de Sh va i itie une cascade de phosphorylations stimulant une suite de kinases dont MEK1/2 (MAPK-ERK Kinase 1/2) qui phosphoryle les MAPK. Les MAPK sont des sérine-thréonine kinases régula t l’a tivatio ou l’i hi itio de la t a s iptio de gènes cibles, la différenciation, la croissance cellulaire ainsi que la synthèse protéique.

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Table des matières

Abstract
Partie Bibliographie
Préambule
I) L’insuffisance CardiaƋue ChroniƋue
A. Définition Générale
B. L’IC à fƌaĐtioŶ d’ĠjeĐtioŶ ƌĠduite
1. Généralités
2. Physiopathologie
3. Mécanismes compensateurs
Systèmes neuro-humoraux
Remodelage
4. Traitements
C. L’IC à fƌaĐtioŶ d’ejeĐtioŶ pƌĠseƌvĠe
1. Généralités
2. Physiopathologie
Impact des comorbidités
Hypertrophie des cardiomyocytes
Ralentissement de la relaxation des cardiomyocytes
Fibrose interstitielle
Remodelage
3. Traitements
D. Role de l’HǇpeƌteŶsioŶ PulŵoŶaiƌe et de la DǇsfoŶĐtioŶ VeŶtƌiĐulaiƌe Dƌoite daŶs l’IŶsuffisaŶĐe CaƌdiaƋue GauĐhe
1. Hypertension pulmonaire
2. La Dysfonction Ventriculaire Droite
3. Pronostic et traitements
E. Rôle du vaisseau dans l’IŶsuffisaŶĐe CaƌdiaƋue ChƌoŶiƋue
1. Rappels sur le vaisseau physiologique
Structure des vaisseaux
L’eŶdothĠliuŵ vasĐulaiƌe
Le NO
Les NO Synthases
La NOS endothéliale
2. Le vaisseau pathologique
Diminution de la production de NO
La dǇsfoŶĐtioŶ ĐoƌoŶaiƌe daŶs l’ICFEp
II) Le Syndrome Métabolique
A. Définition
B. Physiopathologie et conséquences cardiovasculaires du syndrome métabolique
1. Caractéristique du syndrome métabolique : l’oďĠsitĠ aďdoŵiŶale
2. Caractéristique du syndrome métabolique : les dyslipidémies
Triglycérides
Lipoprotéine de basse densité (LDL)
Lipoprotéine de haute densité (HDL-C)
3. Caractéristique du syndrome métabolique : l’hǇpeƌglǇĐĠŵie à jeuŶ Rôles phǇsiologiƋues de l’iŶsuliŶe
1) Voie IP3K
2) Voie MAPK
Actions sur le système cardiovasculaire
CoŶsĠƋueŶĐes d’uŶe dĠƌĠgulatioŶ daŶs la sigŶalisatioŶ de l’iŶsuliŶe
4. Caractéristique du syndrome métabolique : l’hǇpeƌteŶsioŶ aƌtĠƌielle
III) Nouvelles cibles thérapeutiques de la dysfonction cardiovasculaire associée au syndrome métabolique
A. Cibler le Récepteur Minéralocorticoïde
1. SǇŶthğse de l’aldostĠƌoŶe
2. Le Récepteur Minéralocorticoïde
3. Antagonistes du Récepteur Minéralocorticoïde
La finérénone
B. Ciďleƌ l’eŶdothĠliŶe-1
1. Synthèse de l’eŶdothĠliŶe
2. Les récepteurs de l’eŶdothĠliŶe
3. Le système endothélinergique en conditions physiologiques
4. Le système endothélinergique en conditions pathologiques
Inhibition du système endothélinergique en conditions pathologiques
Essais ĐliŶiƋues daŶs l’ICC
Le macitentan
C. Cibler la dysfonction mitochondriale
1. Rappels sur la mitochondrie
2. Dysfonction mitochondriale et pathologies cardio-métaboliques
3. Traitements ciblant la dysfonction mitochondriale
L’iŵĠgliŵiŶe
Objectifs de la thèse
I) Modèle Animal : le rat Zucker fa/fa et traitements
II) Paramètres Etudiés
A. Paramètres cardiaques
1. Echocardiographie
2. IRM
Détermination des volumes ventriculaires gauche et droit par IRM
Détermination de la perfusion tissulaire ventriculaire gauche par IRM
3. Préssion artérielle systémique chez le rat vigile
4. Hémodynamique ventriculaire gauche
3. Hémodynamique ventriculaire droite
B. Paramètres vasculaires
1. Myographe de Mulvany
Normalisation des artères
Evaluation de la réactivité vasculaire
Ϯ. AƌtĠƌiogƌaphe d’HalpeƌŶ
Evaluation de la réactivité vasculaire
C. Paramètres métaboliques
1. Test de tolérance au glucose
2. Test de tolérance à l’iŶsuliŶe
3. Dosages plasmatiques
4. Dosages urinaires
5. Composition corporelle par Echo MRI
D. EvaluatioŶ de l’eǆpƌessioŶ gĠŶiƋue paƌ ƋRT-PCR
E. Histologie/Immunohistochimie
1. Histologie cardiaque
2. Histologie vasculaire
3. Histologie rénale
F. Biochimie
1. Etude des EROs ventriculaires par Résonance Paramagnétique Electronique
2. Etude des nitrites plasmatiques par Chemiluminescence
3. Etude du stress oxydant mitochondrial
G. Test de tolĠƌaŶĐe à l’effoƌt
III) Analyses Statistiques
Résultats
Résumé étude 1
Etude 1
Résumé étude 2
Résumé étude 3
Etude 3
Discussion Générale
Rôle du stress oxydant dans la dysfonction cardiovasculaire associée au syndrome métabolique
Rôle des comorbidités dans la dysfonction cardiovasculaire associée au syndrome métabolique :
La dysfonction rénale
Perturbation du métabolisme glucidique
L’hǇpeƌteŶsioŶ pulŵoŶaiƌe et la dǇsfoŶĐtioŶ veŶtƌiĐulaiƌe dƌoite
Rôle des doses de médicaments sur nos résultats
Conclusions

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Physiopathologie

Mécanismes compensateurs

Table des matières

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