Physiopathologie des insuffisances rénales

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Physiopathologie des insuffisances rénales

Les atteintes rénales peuvent être de différents types :
– atteinte obstructive (ou post-rénale),
– atteinte fonctionnelle (ou pré-rénale),
– ou atteinte parenchymateuse.
En fonction du type d’atteinte, et de sa gravité, de nombreux tableaux cliniques sont observés, allant des simples anomalies urinaires (troubles de la miction, protéinurie…) à l’insuffisance rénale, aigüe ou chronique.
Or, le principal risque d’une insuffisance rénale est le risque d’une accumulation dangereuse de déchets dans le sang et les liquides de l’organisme.

Définitions (CUEN, 2016c) :

Insuffisance rénale : débit de filtration glomérulaire (DFG) inférieur à 60 ml/min/1,73 m², Insuffisance rénale aigüe : baisse brutale et importante de la filtration glomérulaire. La diurèse est habituellement conservée.
Insuffisance rénale chronique : diminution irréversible du débit de filtration glomérulaire, suite à une atteinte rénale aiguë non guérie ou due à l’évolution d’une maladie rénale chronique, définie par l’existence depuis plus de 3 mois :
– d’un DFG inférieur à 60 ml/min/1,73 m²,
– et/ou d’une anomalie rénale morphologique ou histologique ayant un impact significatif sur le bon fonctionnement du rein,
– et/ou d’une anomalie dans la composition du sang ou de l’urine secondaire à une atteinte rénale.
Troubles de la miction :
Dysurie : difficulté à uriner (augmentation du temps de miction, nécessité d’un effort pour expulser l’urine, sensation de vidange incomplète).
Pollakiurie : augmentation de la fréquence des mictions (>6 par jour ou délai entre deux mictions < 2 heures).
Nycturie : plusieurs mictions nocturnes
Anomalies du volume de la diurèse :
Anurie : diurèse inférieure à 100 ml/24h (arrêt de la formation d’urine par les reins)
Oligurie : diurèse inférieure à 300 ml/24h
Polyurie : diurèse supérieure à 3 l/24h (à différencier de la pollakiurie)
Rétention aiguë d’urine : arrêt de la diurèse lié à un défaut de vidange vésicale I.2.2. Classification

Atteinte obstructive ou post-rénale

Elle est liée à un obstacle sur les voies urinaires, intra-rénales ou excrétrices. Ceci entraîne une augmentation de la pression dans les voies urinaires qui annule la pression de filtration au niveau des capillaires sanguins glomérulaires. Si l’obstruction est complète, elle peut être associée à une anurie voire une IRA (en particulier en cas d’obstacle bilatéral sur les voies excrétrices ou sur rein unique).
Différentes pathologies peuvent être mises en cause : lithiase urinaire, tumeur (adénome de la prostate, tumeur de la vessie…), inflammation (fibrose rétropéritonéale).
La lithiase urinaire (ou colique néphrétique) est due à la formation de calculs dans les reins. Un calcul est un amas compact d’une ou plusieurs substances cristallisées, peu solubles, qui précipitent en cristaux quand elles sont présentes en concentration excessive dans les urines.
Les principaux signes cliniques associés sont des douleurs lombaires, une hématurie, un globe vésical*. On peut observer à l’échographie rénale une dilatation des cavités pyélocalicielles ; quant à la radiographie, elle permet de repérer d’éventuels calculs rénaux.

Atteinte fonctionnelle ou pré-rénale

Il s’agit d’une altération de l’hémodynamique glomérulaire sans atteinte initiale du parenchyme rénal. La diminution du flux sanguin rénal, et donc de la pression de perfusion, entraînent en effet une baisse de la filtration glomérulaire. Cette hypoperfusion favorise également la sécrétion d’ADH via la stimulation du système rénine-angiotensine et du système sympathique périphérique d’où une augmentation de la réabsorption d’eau et de sodium au niveau des tubules distal et proximal. On observe donc en général une oligurie.
Ce type d’insuffisance rénale est immédiatement réversible si le flux sanguin rénal est restauré, mais si l’hypoperfusion perdure, une ischémie peut survenir et provoquer des lésions de type nécrose tubulaire.
Les insuffisances rénales fonctionnelles surviennent souvent dans un contexte de déshydratation avec hypotension artérielle : pertes cutanées (brûlures…), digestives (vomissements, diarrhées…) ou rénales (traitement par diurétique, polyurie du diabète décompensé, néphrite interstitielle chronique…), cirrhose hépatique décompensée, insuffisance cardiaque congestive ou état de choc. Enfin certains médicaments peuvent causer des insuffisances rénales fonctionnelles ; tels que les diurétiques, les inhibiteurs du système rénine-angiotensine (IEC, ARA II), les AINS et les

Atteinte rénale intrinsèque / parenchymateuse

Selon la localisation initiale de la lésion au niveau du parenchyme rénal, différents types de néphropathies peuvent être distinguées : tubulaire, interstitielle, vasculaire ou glomérulaire.
Les différents signes cliniques et biologiques associés à la perte de la fonction rénale varient légèrement selon l’origine.

Physiopathologie des insuffisances rénales

Définitions (CUEN, 2016c) :

Atteinte obstructive ou post-rénale

Atteinte fonctionnelle ou pré-rénale

Atteinte rénale intrinsèque / parenchymateuse

Insuffisances rénales aigüe et chronique

L’insuffisance rénale aigüe est définie par une augmentation rapide (de l’ordre de 20%) de l’urée plasmatique et de la créatininémie en quelques jours ou semaines. Pour établir un diagnostic d’IRA, on ne se base pas sur le DFG mais seulement sur la valeur de la créatinine plasmatique (CUEN, 2016c; Naughton, 2008).
Une augmentation de la créatinémie suivant l’administration d’un médicament suggère la possibilité d’une atteinte rénale iatrogène (à l’exception de celle suivant la prise de cimétidine ou du triméthoprime car ils entrent en compétition avec la créatinine pour la sécrétion tubulaire et ne sont pas associés à des atteintes rénales)(Choudhury and Ahmed, 2006).
Il n’est pas toujours facile de différencier IRA et IRC, cependant certains signes peuvent orienter le diagnostic : Tableau 2 – Principaux signes distinctifs entre insuffisance rénale aiguë et insuffisance rénale chronique

Troubles de la miction iatrogènes

La miction comporte 2 grandes phases : le stockage d’urine dans la vessie et son expulsion vers l’urètre. Les troubles de la miction peuvent être divisés en 2 catégories :
– la rétention d’urine, qui correspond à une vidange incomplète de la vessie,
– et l’incontinence, qui survient quand la pression intra vésicale excède la résistance du sphincter. La vessie est particulièrement vulnérable aux effets des médicaments, du fait du contrôle complexe de la miction par le système nerveux, et de l’excrétion fréquente de métabolites dans les urines. Une incontinence peut survenir sous antipsychotiques ou alpha-bloquants, qui affaiblissent le sphincter, en particulier chez les femmes.
Les produits ayant une activité anticholinergique (antipsychotiques, antidépresseurs…), les opioïdes et anesthésiques, les agonistes alpha-adrénergiques, les benzodiazépines, les AINS, et les inhibiteurs des canaux calciques peuvent quant à eux causer une rétention urinaire due à un défaut de contraction de la vessie. Les patients âgés sont plus à risque (hypertrophie bénigne de la prostate, association de médicaments à risque). La rétention se corrige après retrait du médicament incriminé et cathétérisme urinaire.
Certains médicaments, comme le cyclophosphamide ou les AINS peuvent causer une irritation des voies urinaires, parfois accompagnée d’hématurie (Drake et al., 1998; Verhamme et al., 2008).

Rein et médicaments

Néphrotoxicité-Mécanismes

Le rein est un organe particulièrement sensible à la toxicité des substances exogènes : il reçoit une part significative du sang envoyé par le cœur, et est donc généralement très exposé aux médicaments et à leurs métabolites.
Les médicaments peuvent exercer au niveau rénal une toxicité directe (par exemple, les chimiothérapies, qui ont pour but de détruire les cellules cancéreuses en bloquant le cycle cellulaire vont aussi toucher les cellules saines dont celles du parenchyme rénal) ou indirecte (par exemple, dans le cadre d’une réaction allergique à un antibiotique).
Les effets nocifs varient d’un individu à l’autre. En effet, certains médicaments ne peuvent pénétrer dans les néphrons que via des transporteurs d’où des différences de susceptibilité pouvant s’expliquer par le polymorphisme génétique. L’environnement du parenchyme rénal peut également favoriser la toxicité : par exemple, une urine acide va contribuer à la cristallisation du méthotrexate (Pazhayattil and Shirali, 2014).
On peut décrire 5 principaux mécanismes d’action toxiques mis en jeu : altération de l’hémodynamique glomérulaire, toxicité tubulaire directe, atteinte interstitielle, obstruction tubulaire, et microangiopathie thrombotique.
Cependant, le diagnostic n’est pas facilité pour autant : une classe de médicaments donnée peut donner lieu à plusieurs types d’atteintes rénales, avec des mécanismes parfois très différents, et une atteinte rénale donnée a souvent des causes multiples (De Broe et al., 2008; Naughton, 2008).
De plus, les reins ont une forte capacité à compenser les atteintes rénales, ainsi une nécrose tubulaire débutante peut passer inaperçue lors des explorations fonctionnelles, en particulier chez les sujets jeunes. Mais, avec l’âge, la capacité à régénérer le cortex rénal diminue, et les personnes âgées sont donc plus sensibles aux néphrotoxiques (Mingeot-Leclercq and Tulkens, 1999).

Altération de l’hémodynamique glomérulaire

Le débit de filtration glomérulaire est maintenu par le tonus des artérioles afférentes et efférentes, régulé par les prostaglandines. Ainsi, les médicaments avec une activité anti- prostaglandines (AINS, IEC, ARA II) peuvent interférer avec l’autorégulation de la pression intra glomérulaire et diminuer le DFG. D’autres molécules, telles que les inhibiteurs de la calcineurine (tacrolimus, ciclosporine) peuvent entraîner une vasoconstriction des artérioles efférentes d’où l’apparition d’une insuffisance rénale chez les patients à risque (Naughton, 2008).

Toxicité tubulaire directe

Les cellules des tubules rénaux sont particulièrement vulnérables aux effets des médicaments car leur rôle de concentration des urines via le phénomène de réabsorption les expose à de hautes concentrations de toxiques. De plus, il règne une forte activité métabolique à ce niveau au sein des néphrons.
Les médicaments portent atteinte aux cellules tubulaires via l’altération de la fonction mitochondriale, des interférences avec le transport tubulaire, l’augmentation du stress oxydatif ou la formation de radicaux libres. Les principaux médicaments associés à ce mécanisme pathogénique sont : les aminosides, l’amphotéricine B, les antirétroviraux, le cisplatine, les produits de contraste, le foscarnet, le zolédronate… (Naughton, 2008; Pazhayattil and Shirali, 2014).

Atteinte interstitielle

Les médicaments peuvent entraîner une réaction inflammatoire au niveau du glomérule, des cellules tubulaires rénales, ou dans l’interstitium conduisant à une fibrose rénale.
La glomérulonéphrite est une pathologie causée par des mécanismes inflammatoires au niveau du glomérule, qui est souvent associée à une protéinurie. Des médicaments tels que les sels d’or, l’hydralazine, l’interféron-alfa, le lithium, les AINS, ou le propylthiouracil ont été reportés en tant qu’agents causals (Naughton, 2008).
Les néphropathies interstitielles aigües, qui peuvent résulter d’une réaction allergique à un médicament suspect, se développent de manière idiosyncratique, non dose-dépendante. On suppose que les médicaments causant des néphropathies interstitielles se lient à des antigènes dans le rein ou agissent eux-mêmes comme des antigènes qui sont ensuite déposés dans le tissu interstitiel induisant une réaction immunitaire. Cependant, les symptômes classiques d’une réaction d’hypersensibilité (c’est à dire fièvre, rash et éosinophilie) ne sont pas toujours observés. De nombreux médicaments sont impliqués, dont l’allopurinol, les antibiotiques (en particulier les β-lactamines, les quinolones, la rifampicine, les sulfamides et la vancomycine), les antiviraux (en particulier l’aciclovir et l’indinavir), les diurétiques (diurétiques de l’anse, thiazidiques), les AINS, la phénytoïne, les inhibiteurs de pompe à protons (IPP) et la ranitidine (Naughton, 2008).
La néphropathie interstitielle chronique est rencontrée moins fréquemment avec les médicaments. Son installation est plus insidieuse, et les signes d’hypersensibilité sont souvent absents. Les médicaments associés avec ce mécanisme de toxicité incluent les inhibiteurs de la calcineurine (ciclosporine, tacrolimus), certains agents de chimiothérapie, les herbes chinoises contenant de l’acide aristocholique, et le lithium. La néphropathie interstitielle chronique a aussi été rapportée avec des analgésiques tels que le paracétamol, l’aspirine et les AINS utilisés au long cours à de fortes doses (plus d’un gramme par jour pendant plus de 2 ans) ou bien chez des patients ayant une insuffisance rénale préexistante. La détection précoce est importante car la néphropathie interstitielle chronique peut évoluer jusqu’au stade d’insuffisance rénale terminale. (Naughton, 2008).

Obstruction tubulaire

Une insuffisance rénale peut résulter de l’utilisation de médicaments produisant des cristaux insolubles dans l’urine. Les cristaux précipitent généralement dans la lumière du tubule distal, bloquant le flux urinaire et suscitant une réaction interstitielle. Les médicaments communément associés à la production de cristaux incluent les antibiotiques (ampicilline, ciprofloxacine, sulfamides), les antiviraux (aciclovir, foscarnet, ganciclovir), l’indinavir, le méthotrexate et le triamtérène. La probabilité d’une précipitation de cristaux dépend de la concentration du médicament dans l’urine et du pH urinaire. Les patients les plus à risque de développer une néphropathie cristalline sont ceux ayant une hypovolémie et une insuffisance rénale sous-jacente. Les chimiothérapies pour les maladies lymphoprolifératives conduisant à des syndromes de lyse tumorale avec dépôt d’acide urique et de cristaux de phosphate de calcium ont aussi été associées à des cas d’insuffisance rénale (Naughton, 2008).

Microangiopathie thrombotique

Dans la microangiopathie thrombotique, les atteintes des organes sont causées par des thrombus plaquettaires dans la microcirculation, comme pour le purpura thrombotique thrombocytopénique. Les mécanismes de l’atteinte rénale secondaire à une microangiopathie thrombotique iatrogène incluent une réaction immunitaire ou une toxicité endothéliale directe (Naughton, 2008). Les médicaments les plus souvent associés avec ce mécanisme pathogénique de néphrotoxicité sont les agents antiplaquettaires (clopidogrel, ticlopidine), la ciclosporine, la mitomycine-C et la quinine.

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Table des matières

Introduction
I. Rein et atteintes médicamenteuses
I.1. Physiologie rénale
I.2. Physiopathologie des insuffisances rénales
I.3. Troubles de la miction iatrogènes
I.4. Rein et médicaments
II. La pharmacovigilance
II.1. Organisation de la pharmacovigilance
II.2. Analyse des cas de pharmacovigilance
III. Matériels et méthodes
III.1. Recueil et critères de sélection des cas
III.2. Analyse des données
IV. Résultats
IV.1. Démographie
IV.2. Analyse du contexte par type d’atteinte rénale
IV.3. Evitabilité
IV.4. Informativité
V. Discussion
V.1. Comparaison avec les données de la littérature
V.2. Evitabilité
V.3. Informativité
Conclusion
Bibliographie
Annexe 1 : Glossaire Instances de pharmacovigilance nationales et européennes
Définitions de termes couramment utilisés en pharmacovigilance
Annexe 2 : Fiche mémo « documentation d’une notification d’atteinte rénale » Serment de Galien