L’HYPOGONADISME MASCULIN

Le testicule est une glande mixte. Il est à la fois endocrine et exocrine, ses 2 fonctions sont complémentaires et permettent la diférenciation sexuelle mâle, le maintien des caractères sexuels secondaires et assurent la production des gamètes.

Elle est dévolue aux cellules interstitielles de Leidig, et doit être distinguée en fonction des âges de la vie (8) (9).

Au cours de la vie fœtale, la fonction endocrine du testicule assure la différenciation masculine de l’embryon et la régresion des reliquats müllériennes. A la naissance, il existe une brève activation de l’axe gonadotrope, puis entre la période postnatale et le stade prépubertaire, elle reste quiescente. Ensuite, au moment de la puberté, cette activation de l’axe gonadotrope permet le développement des caractères sexuels secondaires mâles et le démarrage de la spermatogenèse.

Elle est en rapport avec l’activité des différentscompartiments fonctionnels du testicule.

Grâce aux cellules de Leidig, le testicule secrète de nombreux stéroïdes au cours de la synthèse des androgènes dont le principal est le testostérone, et les autres hormones (androstérones) semblent être ses dérivés(10).

Le testostérone (T) est une hormone stéroïde en C19dérivée du cholestérol, et la production est d’environ 7mg/ 24h et est sous contrôle du lutéinizing hormon (LH). Au niveau périphérique, le T se transforme en dihydrotestosterone (DHT) grâce à l’5-&-réductase.

Les cellules de Sertoli synthétisent des peptides dont 2 molécules sont bien connues chez l’homme : l’inhibine et l’androgen bin ding protein ou l’ABP. Elles secrètent aussi l’hormone antimüllérienne qui permet la régression des canaux de Müller.

L’inhibine est une glycoprotéine dimérique et elle est sous la régulation du follicule stimulating hormon ou FSH.

L’ABP est une protéine qui concentre le T essentiel à la spermatogenèse et lie le testostérone et la dihydrotestosterone avec une haute affinité.

Ajouté à cela, la cellule de Sertoli, participe aussi à la stéroidogenèse mais les enzymes nécessaires y sont à très faible dose. Elle secrète aussi du testostérone mais seulement à 1/500 de celle produite par la cellule de Leidig et elle est capable d’aromatiser le testostérone en E2 estradiol sous l’effet de la FSH.

Il y a 2 sortes de testostérone, le T libre et le Tliée .

La majeure partie du testostérone circule dans le sang, liée à une protéine spécifique de transport, la « sex hormone-binding globulin » (SHBG), et a l’albumine. Chez l’homme «standard», la testostérone se fixe a raison de 44% à la SHBG, de 50% à l’albumine et de 4% à une troisième protéine (11) (12).

C’est le testostérone libre qui peut pénétrer dansles tissus, mais celui-ci ne représente que 2% du testostérone total. Cette fraction peut toutefois varier en fonction des taux de SHBG, qui sont par exemple diminués en cas d’obésité, d’hyperprolactinémie et d’hypothyroïdie ; et augmentés chez les personnes âgées, en  cas de cirrhose et en cas d’hyperthyroïdie. Une aug mentation de la SHBG diminue le pourcentage de testostérone libre (13).

Le testostérone est inactivé dans l’organisme au niveau du foie et transformé en delta 4 androsténédione, puis en androstérone et iocholanolone,ét qui sont des dérivés appelés cétostéroïdes, éliminés par voie urinaires.

Les actions et les sites du testostérone sont multiples :

Actions tissulaires :

Il agit sur la spermatogenèse et la différenciationsexuelle

Il est responsable de l’apparition des caractères sexuels primaire et secondaire, il assure le maintien de ces caractères.

Notons que l’inhibine joue un rôle dans l’acquisiti on du spermatozoïde de sa mobilité.

Actions sur le comportement :

Il augmente la combativité, l’agressivité (14) et évelopped la libido.

Actions métaboliques :

L’action la plus nette du testostérone porte sur les lipides, la castration entraîne un engraissement rapide alors que l’administration d’hormone agit en sens inverse; par ailleurs, le testostérone facilite la synthèse parl’organisme des protides, ce qui explique son rôle dans la croissance et le développement du squelette et des muscles. Il a en outre un effet tonicardiaque et vasodilatateur.

Le développement et le fonctionnement testiculairesont sous le contrôle de l’axe hypothalamo-hypophysaire. En effet, l’hypophyse élabore des gonadostimulines FSH et LH.

La FSH stimule la spermatogenèse et l’activité aromatase des cellules de Sertoli. La LH agit sur les cellules de Leidig par l’intermédiaire de récepteurs spécifiques et stimule la production de testostéron par celle-ci.

La sécrétion de ces deux gonadostimulines est, elle-même, sous l’influence de l’hypothalmus par l’action de la gonadolibérine LHRH. Sous l’influence de facteurs génétiques (gène GPR54 et kisspeptines) contrôlantpeut-être une horloge biologique ou cellulaire, de l’influence stimulante (+) ou inhibitrice (-) de divers neurotransmetteurs, de substances opioïdes et d’hormones (mélatonine de la glande pinéale, hormones thyroïdiennes et surrénales), un groupe de neurones du noyau arqué au sein de l’hypothalamus produit une sécrétion pulsatile progressive de LHRH ou gonadotropin releasing hormon (GnRH). L’élévation concomitante,également pulsatile de LH et FSH mature la spermatogenèse testiculaire. Le testostérone produit par les cellules de Leidig assure un rétrocontrôle positif/négatif aux niveaux hypophysaire et hypothalamique. L’inhibine produite par les cellules de Sertoli assure l’inhibition de la FSH, et la synthèse de la LHRH.

Il existe une régulation locale de l’action de LH et de FSH. En effet, l’œstradiol secrété par la cellule de Sertoli rétroagit sur lacellule de Leidig, et limite les effets stimulants de la LH sur la testostérone. La nutrition, enfin, a une influence considérable sur le testicule: la dénutrition entraîne une atrophie des cellules de Leidig; la vitamine E agit surtout sur la lignée séminale, elle est nécessaire à la production des timulines et influence la spermatogénèse (8).

C’est la fonction de la spermiogenèse avec transformation graduelle de cellules germinales souches en spermatozoïdes en 74 jours (15).

Sa régulation est étroitement dépendante de la régulation hormonale.

La spermatogenèse est induite et soutenue par la FSH et par le testostérone.

Elle comporte l’interrogatoire et l’examen clinique

Il est capital et devrait donner des renseignements sur les points suivants :

· les antécédents médicaux (maladies générales) etirurgicauxch (hernies inguinale, cryptorchidies)

· la puberté, sa mode d’installation et son développement ; l’imprégnation androgénique du patient (fréquence du rasage, variation de la pilosité)

· la vie sexuelle (la libido et la performance sexuelle) ; infection du tractus urogénital ; douleur périnéale et trouble urodynamique,

• les  traitements anciens et actuels

• la notion de traumatisme de la région génitale

Cet examen appréciera la présentation du patient, ntre autres sa taille, son poids, mais insistera surtout sur l’état ses caractères sexuels masculins primaires et secondaires c’est-à-dire :

· Le timbre de la voix, la distribution des masses graisseuses, des masse musculaires.

· Sa pilosité (densité et distribution)

· Les seins

· Les organes génitaux externes (la taille, consistance et emplacement des testicules, le pénis)

· Le toucher rectal est systématique pour apprécier al taille, la consistance de la prostate et les vésicules séminales.

Notons que le volume testiculaire peut être mesuréavec l’orchidomètre de Prader et pour apprécier le morphotype du patient on peut réaliser au besoin un morphogramme de Decourt et Doumic (6) (10).

Spermiologie :

Elle est constituée par un spermogramme et un spermoçytogramme

– Spermogramme :

La spermatogenèse normale nécessite une imprégnatio androgénique adéquate. Ainsi, la normalité du spermogramme est un bon testbiologique du bon fonctionnement de la testostérone.

Il étudie les paramètres physico-chimiques (pH et volume) du sperme, la concentration en spermatozoïdes, leur vitalité et leur mobilité et la présence d’agglutinants après 2 à 5j d’abstinence (14).

– Spermoçytogramme :

C’est l’analyse de la morphologie des spermatozoïde s.

Les dosages sanguins (explorations biologiques) :

L’exploration hormonale de la fonction testiculaire repose sur des mesures biologiques effectuées dans des conditions « basales complétées si nécessaire par des tests dynamiques. La panoplie de déterminations disponibles inclut la mesure ponctuelle des concentrations plasmatiques des gonadotrophines, des stéroïdes sexuels et de peptides d’origine gonadique (Inhibine B, hormone antimüllérienne) ou hépatique (Testostérone-estradiol- Binding Globulin (TeBG) ouSHBG) et celle de la variation de certains de ces paramètres au cours de stimulations spécifiques: (test à la GnRH, test à l’hCG) (16).

– La testostéronémie :

Le dosage de la testostéronémie totale ou libre peut-être effectué par un dosage radioimmunologique par compétition. De nombreux facteurs influencent la testostéronémie de l’homme adulte sain, parmi lesquels interviennent des modulations circannuelles et circadiennes. Ces dernières impriment un rythme sécrétoire diurne caractérisé par un pic matinal suivi d’un nadir enmilieu d’après midi. Cette évolution a tendance à disparaître avec l’avancée en âge. (12) (16)

· Testostéronémie totale :

C’est un dosage très fiable mais il y a 2 limitations majeures.

Son taux est influencé par le taux de SHBG. Si celle-ci augmente, le pourcentage de testostérone libre chute. Pour compenser cette perte en hormones disponibles, les taux de testostérone augmentent, mais l’imprégnatio des tissus périphériques en testostérone reste la même. En d’autres termes, l’hormone libre est fonction des taux de testostérone et de SHBG, l’albumine ne jouant qu’un rôle mineur.

Les limites des valeurs normales sont très larges, partiellement en raison de l’existence de variations nycthémérales des taux detestostérone (valeurs maximales le matin entre 8h et 1Oh). Un sujet peut donc présente une diminution de moitié, voire plus, de la production (et donc du taux sanguin) de testostérone, tout en conservant une valeur dans les limites de la norme; cependant, pour ce patient, cette différence pourra être cliniquement significative. Chez la femme et ‘enfant,l les taux de testostérone totale sont très bas.

· Testostérone libre

Il s’agit du testostérone non lié et sa concentration est calculée à partir du testostérone total et de la SHBG (et de l’albumine en cas de forte dysalbuminémie) ou bien obtenue par des méthodes directes.

À noter que le dosage de la testostéronémie salivaire peut être effectué, et elle est considérée comme le reflet du testostérone libre (12).

· Testostérone biodisponible :

Ce dosage correspondant à la somme des fractions li bres et lié à l’albumine, reflète de manière satisfaisante, l’imprégnation androgénique tant chez l’homme que chez la femme.

Echographie testiculaire :
Il s’agit d’une échographie scrotale qui n’est pas systématique, mais c’est l’examen d’imagerie de choix dans ce domaine, et po uvant être complété par une échographie doppler couleur. Les deux testicules sont examinés successivement, et comparativement et le patient est placé en décubitus dorsal et maintient l’extrémité de son pénis vers l’ombilic.
biopsie testiculaire :
Au plan diagnostique, l’indication de la biopsie testiculaire doit surtout être réservée pour les cas d’azoospermies à volume testiculaire normal ou peu diminué, pour distinguer une azoospermie excrétoire (par obstacle) d’un blocage de la maturation ou d’une disparition plus ou moins complète de la lignée germinale (azoospermie sécrétoire).
Au plan thérapeutique, les indications sont plus larges car cet examen permet d’évaluer le capital et la qualité des spermatozoïdes en vue d’une microinjection intracytoplasmique de spermatozoïde (ICSI) quelle que soit l’étiologie de l’infertilité (3).
Une radiographie du crâne en incidence de face :
Elle peut mettre en évidence des anomalies infracliniques, des microcalcifications, ou des signes indirects de tumeur au niveau de la selle turcique.
IRM :
L’IRM cérébrale avec l’analyse de la région hypothal mo-hypophysaire, des bulbes et sillons olfactifs permet d’analyser précisément la morphologie de l’axe hypothalamo-hypophysaire, de visualiser les bulbes olfactifs et ainsi d’étoffer le bilan étiologique (20).

L’étude cytogénétique par uncaryotype est aussi parfois demandée, selon l’orientation clinique. Il en est de même pourl’étude de la densité osseuse.
Ainsi, devant un hypogonadisme masculin, on se doit de procéder à une première étape d’investigation biologique qui se limitera au dosage de T, de FSH, LH.

L’hypogonadisme est la manifestation clinique d’une dysfonction des gonades, c’est à-dire des testicules chez l’homme, manifesté par une déficience en spermatogenèse et/ou en production d’hormone gonadique. L’hypogonadisme peut être présent dès la naissance, congénital (avant la puberté) ou se développer plus tard dans la vie, acquise (après la puberté) et il peut être partiel ou global.

Elles dépendent de 4 principaux facteurs : l’âge de début, la durée de la déficience, la profondeur de la déficience et les acteursf génétiques contrôlant les récepteurs des androgènes. La société américaineendocrinologied’ a distingué en 2006 deux groupes (20) (21) :
GROUPE 1A : Symptômes et signes évocateurs du déficit en androgènes chez l’homme :
· Développement sexuel incomplet, eunuchoidisme, aspermie
· Baisse de la libido et de l’activité sexuelle
· Diminution d’une érection spontanée
· Gène au niveau des seins, gynécomastie
· Diminution des poils pubiens et axillaires, diminution de la fréquence de rasage
· Testicule de très petite taille ou devenu petit (<5ml)
· Infertilité, oligospermie ou azoospermie
· Perte de poids, traumatisme et fracture légers, déminéralisation osseuse
· Diminution de la masse et force musculaire
· Bouffée de chaleur et sueurs
GROUPE1B : autres signes et symptômes du déficit androgéniques mais moins spécifique que le groupe 1A
· Diminution de l’énergie, de l’initiative, de l’agressivité, de la motivation et de la confiance en-soi
· Sensation de tristesse, humeur dépressive, dysthymie
· Difficulté de concentration et trouble de la mémoire
· Trouble du sommeil, somnolence
• Anémie modéré (normochrome, normoçytaire)
· Augmentation de la masse graisseuse et de l’IMC (indice de masse corporelle)
· Diminution de la performance physique et intellectuelle
Notons que chez l’homme âgé, les signes sont peu spécifiques et donc y penser devant une asthénie psychique, physique et sexuelle. Mais des séries de questionnaires ADAM (cf. annexe) androgen deficiency in aging male ont aussi été proposées.

Des taux de testostéronémie totale < 200 ng/dl défin par la société endocrinienne l’AACE (American Association of Clinical Endocrinologists / Cleveland) et <300ng/dl défini par la FDA (US Food and Drug Administration)sont admis comme des valeurs biologiques posant le diagnostique d’hypogonadisme.

Selon les signes présentés par le patient, il fautdifférencier l’hypogonadisme de certaines pathologies :
· devant un trouble visuel, des céphalées, des antécédents d’irradiations de la selle turcique, penser à des tumeurs au niveau d e la région pituitaire
· devant un trouble de la mémoire chez un sujet âgé,penser à la maladie d’Alzheimer,
· devant des malaises, fatigue et pertes de poids, penser plutôt à un hypopituitarisme.

Il peut-être primaire ou secondaire.

C’est un hypogonadisme d’origine testiculaire, ou h ypogonadisme primaire et le patient peut présenter quelques uns ou toutes les caractéristiques biologiques suivantes en plus des caractéristiques cliniques d’hypogonadisme (21) :
Le taux de FSH et LH élevés
Le taux de testostéronémie bas ou dans les limitesde la normale.

Elles ne peuvent être diagnostiquées avant la puberté. Après la puberté, il se manifeste par un impubérisme, un retard pubertaireou une gynécomastie. Les testicules sont de petite taille, la pilosité est absente ou très faible.
Voici les étiologies proprement dites :

C’est la forme la plus commune d’hypogonadisme masc ulin. Il s’agit d’une maladie dont l’étiologie est une anomalie génétique, lié à la disjonction des chromosomes sexuels X paternels ou maternels.
Elle est l’anomalie des chromosomes sexuels la plus fréquente. Ce syndrome constitue une étiologie importante d’hypogonadisme mais aucun chiffre réel qui atteste cette importance n’a été publié, toutefois, de nombreux auteurs s’accordent à le dire (23).
Son diagnostic est porté à l’aide d’une étude cytogénétique, par la présence du chromosome X surnuméraire. Ainsi, l’individu a comme caryotype 47XXY dans 90% des cas, les 10% des cas peuvent être des mosaïques tels que 46XY/47XXY, 46XX/47XXY) ou des surcharges chromosomiques 48XXYY, 48XXXY, 49XXXXY, 49XXXYY.
Sa prévalence varie selon les différentes études, aism en général, environ 0,2% des nouveau-nés masculin porte un chromosome supplémentaire (10) et touche environ 1 homme sur 600 (23).
Il se révèle à la puberté devant un trouble de la uberté,p ou lors d’un examen systématique, ou encore lors d’un bilan de stérilité plus tard.
Après la puberté, le tableau clinique est évocateur.Il associe un morphotype qui comporte tout d’abord une macroskélie, où le rapport entre la taille et la distance pubis-sol est < 2, le diamètre bitrochantérien est large,et la taille est sensiblement supérieure à la population témoin, mais le poids et l’IMC sont plus faibles. Ensuite, la pilosité pubienne est à P4 de Tanner, le rasage hebdomadaire est <2 mais près de la moitié ne se rase jamais. En somme, l’aspect est longiligne avec un faible développement de la musculature, associé à visage glabre et fermé. Enfin, un impuberisme total, infantilisme génital et une grande taille peuvent aussi être observés mais très rarement.
Les organes génitaux montrent une micro-orchidie, des testicules petits (< 2.5cm), fermes, et insensibles à cause d’un phénomène de fibroses au niveau des tubes séminifères, une cryptorchidie uni ou bilatérale dans 10% des cas ; une varicocèle est parfois objectivée. La verge, l’épididyme et el scrotum sont les plus souvent normaux.
La gynécomastie est présente dans 50% des cas.
Un trouble psychique y est aussi vu, à l’origine de difficulté sociale et scolaire. Biologiquement, le testostérone est normal ou légèrement diminué, le gonadotrophines sont franchement élevées, surtout ourp la FSH en raison de l’altération de la spermatogénèse, et elle est plus modérée pourla LH car la fonction Leidigienne peut être longtemps conservée. L’inhibine B diminuée ou indétectable, la réponse à une stimulation à la GnRH est toujours conservée, et la prolactine de base est modestement élevée. Environ 20% des sujets sont azoospermes (2) (23).
b) La myopathie dystonique (de Steinert) :
La myopathie dystonique est une maladie familiale, de transmission autosomique dominante, caractérisée par une cataracte, une faiblesse musculaire et dans 80 % des cas un hypogonadisme d’origine testiculaire, de degré variable mais d’apparition en générale vers la quarantaine, et donc le patient pourrait avoir des enfants, mais avec des risques de mortalité. La biopsie testiculaire révèle un spectre allant de la sclérose tubulaire complète à des altérations discrète de la spermatogenèse.

Le syndrome de Noonan ou syndrome de Turner masculin est très rare. Les gènes mutés en cause sont multiples et le caryotypeest de 46 XY(13).
Le tableau clinique comporte une petite taille, un cou palmé, un faciès dysmorphique et un cubitus valgus. Des anomalies cardiaques du cœur droit sont fréquentes. Si certains sujets sont fertiles, avec des testicules normaux, la plupart des sujets ont de petits testicules, cryptorchidies à 60 à 69% avec des degr és variables d’hypogonadisme, et des retards pubertaires (24).

Ces patients ont un génotype XY mais un phénotypevariable. Tels syndromes incluent les testicules féminisants, le syndrome deReifenstein et d’autres encore :
– Les testicules féminisants :
Ici le phénotype est féminin mais le vagin n’existe pas ; les récepteurs des testostérones sont infonctionnels ou absents, d’ailleurs l’administration de testostérone ne sert à rien (21).
– Le syndrome de Reifenstein :
Dans ce syndrîî ome, le phénotype est masculin mais présente un pseudohermaphrodisme. Les taux de FSH, LH et de T sont abaissés mais le patient peut répondre à une dose élevée de testostérone et d’estradiol.

L’enfant est normalement masculinisé à la naissance, mais les testicules ont disparu après la différenciation sexuelle. La première manifestation est l’immaturité sexuelle, sans ambigüité sexuelle qui suppose une sécrétion androgénique normale durant la vie intra-fœtale. A part les dosages habi tuels, le test de stimulation par l’HCG est réalisé et il est négatif (10) (21).

Le déficit fonctionnel est d’intensité variable. Les individus ont des génotypes masculins mais peuvent présenter une ambigüité sexuelle voire un phénotype féminin. Les gonades sont intra-abdominales et dystrophiques. Ces patients ont généralement un vagin, un utérus et au moins une trompe de Fallope.