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MORPHOLOGIE
Aspect microscopique
Les HPV sont des virus de petite taille (45-55nm de diamètre) ne possédant pas d’enveloppe (Figure 2). Ils sont résistants aux conditions extrêmes de l’environnement (Benabderrahmane and Abramowitz 2006a).
La coque protéique, appelée également capside, est composée des protéines L1 et L2. Ces deux protéines sont en proportion inégale (L1 est la protéine majeure de la capside). Exprimées seules, les protéines L1 et L2 ont la particularité de s’auto-assembler en pseudo-particules immunogènes mais non infectieuses (Goffard Anne 2012).
La capside a une architecture icosaédrique et assure la protection et le transport du génome, l’attachement aux cellules cibles, et porte les déterminants antigéniques immunogènes.
Génome
Il est composé d’un ADN circulaire (de forme épisomale) double brins, super-enroulé avec environ 8000 paires de bases et un seul brin codant (Denis et al. 2008). Les gènes d’expressions précoces E (pour « early ») codent pour des protéines non structurales, et les gènes d’expressions tardives L (pour « late ») codent pour des protéines structurales (Courseau et al. 2013) (Figure 3).
On trouve sept protéines précoces qui possèdent chacune une fonction propre. E6 / E7, puis à un moindre degré E2 et E5, permettent l’induction et le maintien de la transformation cellulaire. Ces deux protéines sont toujours présentes dans les cellules cancéreuses, elles vont interagir avec des gènes cellulaires impliqués dans la carcinogenèse. A l’inverse, E1 et E2 sont peu présentes, ce qui a permis d’établir leur action indirecte sur la réplication de l’ADN virale qui passe par la régulation de l’expression de E6 et E7. E2 intervient dans la transcription d’ARN messager.
La région LCR (Long Control Region) est non codante. Elle contient des signaux de transcription puis est impliquée dans la réplication de l’ADN virale (Denis et al. 2008).
Tropisme
Les HPV infectent les épithéliums malpighiens (peau et muqueuses). Parmi les 120 génotypes différents, certains ont un tropisme cutané, d’autres un tropisme muqueux (Figure 4). Quarante HPV infectent la sphère ano-génitale.
Parmi les HPV à tropisme muqueux, deux grands groupes de virus sont définis en fonction de leur caractère oncogène ou non, et donc de leur pathogénicité.
HPV à bas risque (LR-HPV)
Ces virus sont responsables de lésions sans potentiel d’évolution vers des lésions de haut grade. Ils sont responsables de verrues, condylomes ou lésions planes non cancéreuses. On trouve notamment dans ces HPV à bas risques, les types 6, 11, 40, 42, 44, 54, 61, 70, 72, 81 et 89.
HPV à haut risque (HR-HPV)
Ayant un pouvoir oncogène démontré, ces HPV vont induire des lésions dysplasiques. On décrit actuellement, au sein de ces HPV à haut risque, les types 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68 et 73. Parmi ces différents types, le HPV-16 et HPV-18 vont être responsables de 70% des cancer du col de l’utérus (INPES 2014). Les HR-HPV sont impliqués dans d’autres cancers à localisation ano-génitale (vulve, vagin, pénis, anus), mais aussi de cancers de la sphère ORL (notamment du cancer des amygdales) (Figure 5).
PHYSIOPATHOLOGIE
Mode d’infection
La transmission du virus se fait par contact direct et rarement indirect (ex : sol de piscine jouant l’hôte intermédiaire dans la transmission des verrues plantaires, partage de linge de toilette…). La grande majorité des contaminations a lieu lors des premiers rapports sexuels. Il n’est pas nécessaire qu’il y ait pénétration. De simples caresses ou un contact orogénital suffit. L’infection ne se transmet pas par le sang (Institut Pasteur 2014).
Site d’infection
Le virus va pénétrer les cellules basales des épithéliums. Ce sont les cellules constituant la couche la plus profonde de l’épithélium, en contact avec la membrane basale. L’intérêt de ces cellules dites jeunes est qu’elles se multiplient rapidement. Pour pouvoir atteindre cet épithélium, le HPV profite d’une brèche de l’épithélium, souvent des microlésions (Courseau et al. 2013).
Incubation
Le temps d’incubation est variable selon l’état immunitaire de l’individu, de quelques semaines à plusieurs mois (Doutre M-S et al. 2005).
Cycle cellulaire
La première étape consiste en la fixation du virus à des récepteurs cellulaires des cellules basales et ainsi son internalisation. Il se maintient sous forme épisomale et y réplique son ADN. Les régions précoces (E6/E7) ne s’expriment que dans les couches basales à la différence des régions tardives (L1/L2) que l’on trouve dans les couches supérieures des kératinocytes.
En phase de latence l’expression des oncoprotéines E6 et E7 va être inhibée par la protéine E2 et E1. Harald zur Hausen a démontré que des fragments d’ADN du virus étaient intégrés dans les cellules des tumeurs, ce qui a permis de mieux comprendre le rôle des virus dans la transformation des cellules saines en cellules cancéreuses. Le virus va alors pouvoir rompre la protéine régulatrice (E2) et ainsi lever l’inhibition desoncoprotéines E6 et E7. Elles vont se lier à des gènes dits suppresseurs de tumeur (le gène p53 et le gène pRb) ce qui va les inactiver et empêcher la régulation du cycle cellulaire et permettre la transformation tumorale (Yim and Park 2005).
Réponse immunitaire
La réponse immunitaire de l’organisme a comme but de s’opposer à la pénétration et/ou la persistance d’une infection par un pathogène.
L’appareil génital est un faible site inducteur et effecteur des réponses immunes (Riethmuller D. and Seilles E. 2000). Néanmoins, l’infection de la muqueuse utérine par un HPV déclenche une réponse immunitaire locale (muqueuse) puis systémique, pour éviter la pénétration et la persistance du HPV (Majewski and Jablonska 1998).
Réponse immunitaire locale
La réponse locale, située au niveau cervical, est caractérisée par un infiltrat cellulaire composé de lymphocytes T CD8 (cytotoxique), de lymphocyte T CD4 (helpers) ainsi que de cellules présentatrices d’antigènes (CPA). Cet infiltrat cellulaire varie quantitativement mais également qualitativement en fonction du stade de la lésion, en revanche il est détecté dans l’ensemble des biopsies cervicales présentant une infection par des HPV. On constate que le taux de lymphocyte T CD8 est significativement plus élevé dans les lésions évolutives que le taux de lymphocyte T CD4, avec un rapport CD4/CD8 qui diminue fortement (Figure 6). A l’inverse, dans les lésions en voie de régression telles que les condylomes chez la femme, ce sont les lymphocytes T CD4 qui prédominent (Coleman et al. 1994). La variation des taux de CD4 et CD8 pourrait être proposée comme marqueur péjoratif pour signer la persistance ou la régression de l’infection. Cependant, un paradoxe théorique est soulevé car « il est établi que l’élimination des virus non lytiques et n’entraînant aucune réaction inflammatoire décelable, tels que les HPV, nécessite l’intervention, à une phase précoce de l’infection, des lymphocytes cytotoxiques CD8 (encore appelés CTL), seuls capables de lyser et d’éliminer définitivement les cellules infectées. Il serait donc logique de considérer la prédominance des CD8 comme un facteur prédictif de la régression d’une lésion. Les CD4 n’interviendraient que secondairement par un mécanisme d’hypersensibilité retardée. Or, c’est l’inverse qui est observé, suggérant que ces CTL seraient « aveugles » ou inactivés vis-à-vis des épitopes viraux, ce qui pourrait partiellement expliquer le paradoxe ; les mécanismes potentiellement impliqués (tolérance, anergie, apoptose) demeurant très peu explorés. » (Riethmuller D. and Seilles E. 2000).
Réponse immunitaire systémique
A la suite d’une infection par le HPV, la réponse immunitaire de type humoral montre un taux élevé d’anticorps. Ce taux parait stable et durable dans le temps. Ces anticorps neutralisant vont être dirigés principalement contre les protéines de capside L1 et L2 du HPV, et seraient un bon marqueur de guérison. Ils permettent de suivre l’efficacité de la vaccination prophylactique. D’autre part, les anticorps dirigés contre les oncoprotéines virales E6 et E7 de HPV-16 sont présents dans près de 50% des cas de cancer cervical avancé. Leur présence et leur titre seraient corrélés au stade de la maladie. La sérologie a un intérêt diagnostique et pronostique limité du fait d’une importante variabilité selon les études (type de HPV infectant, nature des épitopes reconnus et dosage utilisé). Malgré tout, l’exploitation de la séroconversion reste actuellement le meilleur facteur prédictif d’évolution vers le cancer (Ho et al. 1998). Le profil de la réponse immunitaire varie selon le stade de l’infection et certains dysfonctionnements de la réponse immunitaire, en particulier locale, semblent être à l’origine de l’évolution de l’infection à HPV vers un cancer (Greslin et al. 1998).
MANIFESTATIONS CLINIQUES
Tumeurs bénignes a. Cutanées
Fréquemment observées, les verrues ou papillomes viraux, sont trouvées surtout dans des zones soumises à des microtraumatismes : pieds, mains, coudes. Plusieurs sortes de verrues existent selon leur aspect et leur localisation sur le corps.
Les verrues plantaires apparaissent parfois lors de la fréquentation d’une piscine collective ou de la pratique d’un sport avec douches communes. On observe la myrmécie (Figure 7), c’est une lésion généralement unique, bien circonscrite ponctuée de points noirâtres. La myrmécie peut être douloureuse à la pression contrairement aux verrues en mosaïque (Figure 8) qui se présentent sous forme de plaque de peau épaissie recouverte de lésions multiples superficielles et qui sont non douloureuses.
Autre localisation, les mains, touchant une population de professionnels qui sont amenés à manipuler et être en contact direct avec des animaux (vétérinaire, boucher, poissonnier) (Doutre M-S et al. 2005). On parle de verrues vulgaires, conséquence de HPV-1, -2 et -3. Ce sont des lésions hémisphériques uniques ou multiples surélevées.
ORL
Ils donnent les papillomes laryngés (Figure 9) dus à HPV-6 et -11. Trouvés sous le nom de papillomatose respiratoire récurrente (PRR) qui touche les enfants ou les personnes d’un âge avancé. Cette pathologie, certes exceptionnelle, peut amener à l’obstruction des voies respiratoire (OMS 2014).
Ano-génitales
On parle de condylomes ou végétations vénériennes.
*Les condylomes acuminés sont une hypertrophie des papilles dermiques. C’est la lésion macroscopique également nommée crête de coq. Ils sont en général bénins mais leur impact psychologique est important (Louie et al. 2008) (Figure 10 et Figure 11).
*Les condylomes papuleux ressemblent aux verrues planes. Ce sont des papules multiples de couleur rosée ou brunâtre ayant une surface lisse (Figure 12). Il existe une forme profuse appelée papulose bowénoïde.
*Les condylomes plans sont souvent invisibles à l’œil nu et atteignent les organes génitaux internes et externes avec une évolution cancéreuse possible et non négligeable.
Chez l’homme, aucune zone de l’appareil génital externe n’est épargnée. Le HPV peut se localiser partout. Chez la femme, le nombre de localisation est aussi varié que chez l’homme (petites et grandes lèvres, clitoris, zone péri-urétrale, périnée, vagin et col utérin).
Cette atteinte peut être observée chez le jeune enfant durant ses cinq premières années de vie. La cause la plus fréquente est la transmission mère-enfant. La mère atteinte d’un HPV au niveau génital le transmet à son enfant pendant l’accouchement. Une césarienne prophylactique peut être proposée à ces femmes enceintes porteuses de lésions condylomateuses. L’auto ou l’hétéro-inoculation à partir de HPV-2 généralement responsable de verrues cutanées en est une autre explication possible. La dernière cause, à évoquer avec grande prudence mais sans l’ignorer est l’abus sexuel.
Tumeurs malignes a. Cutanées
L’épidermodysplasie verruciforme est une maladie liée à un déficit immunitaire congénital monogénique (c’est une maladie autosomale récessive), responsable d’une prolifération cutanée incontrôlée de lésions liées à l’HPV. Cette maladie expose à un risque élevé de cancer de la peau mais reste très rare. Dans 80% des cas, les proliférations observées sont dues à HPV-5, -8 et -47.
ORL
Ces tumeurs peuvent être localisées sur de multiples sites de l’oropharynx et notamment des amygdales. On les trouve chez les deux sexes, et sont très fréquentes. En 2009, aux Etats-Unis, parmi les cancers liés à un papillomavirus (Figure 13), les cancers de l’oropharynx étaient les plus nombreux (37,3%, n=12989), devant les cancers du col utérin (32,7%, n=11388). Le plus fréquent des cancers de la cavité buccale lié à HPV est celui de l’amygdale (environ 50%) (Hobbs et al. 2006). Les cancers de l’amygdale associés à HPV ont un meilleur pronostic comparé à ceux associés à une autre cause.
Ano-génitales
Les infections par certains HPV au niveau de l’anus peuvent aboutir à un carcinome épidermoïde du canal et/ou de la marge anale, comme les tumeurs de Buschke-Lowenstein (TBL). Ces tumeurs restent rares, elles font suite à un condylome « négligé » ou résistant qui mène dans 30-50% des cas à un carcinome épidermoïde invasif. De même pour la maladie de Bowen, lésion précancéreuse qui, si elle n’est pas traitée, aboutit à la cancérisation (Benabderrahmane and Abramowitz 2006).
La quasi-totalité des cancers du col de l’utérus sont des carcinomes (tumeurs qui naissent au niveau des épithéliums). Pour 85% d’entre eux, ce sont des carcinomes épidermoïdes qui touchent l’épithélium malpighien de l’exocol (Figure 14). Le faible pourcentage restant (15%) sont des adénocarcinomes qui se développent au niveau de l’endocol (l’adénocarcinome est un cancer glandulaire) (Parkin D.M. and Bray F. 2006).
EPIDEMIOLOGIE
L’infection génitale à HPV est une infection sexuellement transmissible (IST) très fréquente. C’est même l’IST la plus courante dans le monde (Louie et al. 2008). La plupart des personnes sexuellement actives (80%) contracteront au cours de leur vie, principalement dans les premières années de la vie sexuelle, une infection due au HPV. 40% des infections ont lieu dans les deux ans du premier rapport sexuel. La primoinfection passe toujours inaperçue avec une durée médiane de portage du virus d’environ quinze mois. 80% des personnes infectées vont éliminer naturellement le virus sans même avoir eu notion d’être infectées. On parle ainsi de clairance virale (Figure 15). Ce n’est malheureusement pas l’évolution de toutes les infections qui peuvent, pour certaines, devenir chroniques. On parle d’infection persistante.
Prévalence
La prévalence de l’infection à HPV est variable selon une multitude de critères tels que sa localisation, l’âge, le sexe, le lieu de vie, le statut immunitaire, l’orientation et les pratiques sexuelles de la population étudiée. Les chiffres peuvent varier en fonction de la technique d’identification du virus.
Dans notre manuscrit, nous allons cibler les HPV responsables du cancer du col de l’utérus chez la femme. Nous nous basons ainsi sur la détection d’ADN viral au niveau cervical. Deux principaux critères vont entrer en jeu : l’âge et l’origine géographique (Figure 16).
La tranche des femmes jeunes (20-25 ans) est la plus touchée. On constate que la prévalence diminue progressivement avec l’âge (phase transitoire de l’infection) pour réatteindre de forts taux chez les femmes de 50-55 ans (possible lien avec la ménopause).
Cette observation s’explique probablement par des modifications graduelles de l’épithélium du col utérin pendant toute la vie, et qui rendraient les femmes plus sensibles à l’infection à certaines périodes de la vie (Sellors JW. and Sankaranarayanan R. 2003). Une méta-analyse mondiale, portant sur 157879 femmes avec une cytologie cervicale normale rapportait une prévalence globale de 10,4%. C’est en Afrique et Amérique du sud que les taux sont les plus élevés (supérieurs à 20%) (Sanjosé et al. 2007).
Incidence
En France, le cancer du col de l’utérus est le onzième cancer touchant la femme. Près de 3 000 nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année dans le pays. Parmi eux, il cause 1 000 décès annuels. Pour schématiser, dans un groupe de 1250 femmes : 1000 vont rencontrer le virus, 100 ne vont pas réussir à l’éliminer, 10 auront des lésions et une développera un cancer du col.
Les lésions précancéreuses ont comme traduction histologique une modification des cellules de l’épithélium. On les nomme également dysplasies ou néoplasies cervicales intra-épithéliales (CIN). Selon l’étendue, on classe les CIN en trois grades. (Figure 17). Les lésions précancéreuses, quelque soient leur stade, ont une probabilité non négligeable de régresser spontanément.
Quand les cellules transformées ont totalement envahi l’épaisseur de l’épithélium, on parle de dysplasie sévère (CIN-3) et/ou de cancer in situ. Une extension au-delà de la membrane basale est possible, elle signe un cancer dit invasif.
L’histoire d’une infection par un type oncogène va durer près de 20 ans (temps pendant lequel les lésions vont passer à différents types histologiques) pour aboutir d’une infection persistante au cancer invasif du col.
Le cancer invasif peut s’étendre et ainsi envahir les organes voisins. Des cellules cancéreuses peuvent se libérer de la tumeur et se délocaliser en passant par les vaisseaux lymphatiques. Ces cellules formeront alors des métastases (INCa 2011).
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Table des matières
INTRODUCTION
CHAPITRE 1 : PAPILLOMAVIRUS HUMAIN
I. TAXONOMIE
II. MORPHOLOGIE
1) Aspect microscopique
2) Génome
3) Tropisme
III. PHYSIOPATHOLOGIE
1) Mode d’infection
2) Site d’infection
3) Incubation
4) Cycle cellulaire
5) Réponse immunitaire
IV. MANIFESTATIONS CLINIQUES
1) Tumeurs bénignes
2) Tumeurs malignes
V. EPIDEMIOLOGIE
1) Prévalence
2) Incidence
3) Facteurs de risques
VI. DIAGNOSTIC
1) Diagnostic clinique
2) Diagnostic cytologique
3) Diagnostic virologique des HPV
4) Diagnostic par imagerie
VII. TRAITEMENT
1) Dysplasies, condylomes et verrues
2) Cancer du col utérin
VIII. PREVENTION
1) Prévention des IST
2) Frottis Cervico-utérin (FCU)
3) Vaccination
CHAPITRE 2 : LA VACCINATION ANTI-HPV
I. GENERALITES SUR LA VACCINATION
1) Histoire de la vaccination
2) Principe de la vaccination
3) Composition d’un vaccin
4) But de la vaccination
II. LES VACCINS PROPHYLACTIQUES ANTI-HPV
1) Le Gardasil®
2) Le Cervarix®
3) Le Gardasil® 9
III. LES VACCINS THERAPEUTIQUES ANTI-HPV
IV. RECOMMANDATIONS VACCINALES
1) Population cible
2) Age de la vaccination anti-HPV en France
3) Schéma vaccinal
4) Couverture vaccinale (CV)
V. OBSTACLES A LA VACCINATION
1) Les polémiques
2) Les influences
CHAPITRE 3 : ARGUMENTAIRE A DESTINATION DU PHARMACIEN D’OFFICINE
I. POURQUOI DOIS-JE FAIRE VACCINER MON ENFANT ?
1) Prévention d’une infection potentiellement dangereuse
2) Efficacité du vaccin
3) Complémentarité avec le FCU
II. POURQUOI DOIS-JE FAIRE VACCINER MON ENFANT TOT, POURQUOI NE PAS LUI DONNER LE CHOIX ?
1) Efficacité
2) Sexualité
III. EST-CE QUE LE VACCIN EST SUR ?
1) Surveillance
2) Maladies auto-immunes
3) Les adjuvants
IV. QUEL VACCIN PREFERER ?
V. POURQUOI NE DOIS-JE PAS FAIRE DE RAPPEL APRES UN CYCLE COMPLET DE VACCINATION ?
VI. POURQUOI DOIS-JE FAIRE VACCINER MA FILLE ET PAS MON GARÇON ?
1) Bénéfice de l’immunité de groupe
2) Le coût
VII. POURQUOI MON GYNECOLOGUE M’AS FAIT UN FROTTIS ALORS QUE JE SUIS VACCINEE ?
VIII. PEUT-ON TRAITER L’INFECTION A HPV AVEC LA VACCINATION ?
IX. LE FAIT QUE LA VACCINATION CIBLE CERTAINS TYPES DE HPV PEUT-IL FAVORISER L’EMMERGENCE DES AUTRES TYPES DE HPV ?
X. QUELS SONT LES MOYENS QUI PERMETTRAIENT D’AMELIORER LA COUVERTURE VACCINALE ?
1) La vaccination à l’école
2) Cibler la population dite « antivaccins »
3) Réduire la douleur associée à la vaccination
4) Modification des conditionnements des vaccins
5) Améliorer le suivi gynécologique
6) Améliorer le suivi des vaccinations
7) Vaccination à l’officine
CONCLUSION
ANNEXES
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
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