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LES AGENTS PATHOGENES
DEFINITION
Découverts par Alphonse Laveran en 1880, les plasmodiums peuvent être définis comme étant des parasites intra cellulaires de forme amiboïde, présentant au cours de leur cycle évolutif une alternance de phases à savoir : deux multiplications asexuées chez l’homme ou schizogonie et une multiplication sexuée chez l’insecte ou sporogonie.
CLASSIFICATION
Selon qu’ils disposent ou non des endosymbiontes, selon leur mode de locomotion ou de reproduction, les protozoaires sont subdivisés en sept taxons. Les plasmodiums forment le troisième taxon qui regroupe les protozoaires. Ces derniers sont caractérisés par la présence d’une mitochondrie, d’un complexe apical d’induction, d’endocytose, d’une reproduction sexuée (sporogonie) et asexuées (schizogonies).
Les plasmodiums appartiennent au Phylum des Apicomplexa ; classe des Sporozoaea ; à la sous-classe des Coccidia ; à l’ordre des Euccocidiidae ; au sous-ordre des Haemosporina ; à la famille des Plasmodiidae et au genre Plasmodium.
Dans le genre Plasmodium quatre espèces sont pathogènes pour l’homme :
– Le Plasmodium vivax : est responsable de la fièvre tierce bénigne. Sa présence est exceptionnelle en Afrique sub-saharienne.
– Le Plasmodium ovale : est la forme la plus rare, il provoque la fièvre tierce bénigne.
– Le Plasmodium malariae : agent de la fièvre quarte bénigne.
– Le plasmodium falciparum : est la forme la plus fréquente en Afrique tropicale. Il est responsable de la fièvre tierce maligne ou accès pernicieux et c’est la seule espèce mortelle.
MORPHOLOGIE
Au microscope le plasmodium se présente sous forme d’un sporozoaire d’ 1 à 2 µm. Après la coloration au MGG on remarque un cytoplasme bleu-pâle qui entoure une vacuole nutritive claire contenant un noyau rouge et un pigment appelé hémozoïne.
CYCLE EVOLUTIF
Les plasmodiums sont des protozoaires intracellulaires sanguicoles et tissulaires. Leur cycle évolutif est très complexe et est identique chez les 4 espèces. On note cependant quelques particularités.
Il fait intervenir des stades parasitaires différents où les plasmodies changent d’aspect, d’antigénicité et de taille.
Il nécessite deux hôtes : l’un définitif qui est l’anophèle femelle chez qui se déroule une multiplication sexuée ou sporogonie et l’autre intermédiaire : l’homme chez qui se déroulent deux multiplications asexuées ou schizogonies.
Le parasite n’est cependant pas infestant pour le moustique.
– Cycle du parasite chez l’anophèle
La contamination pour les jeunes moustiques se fera au cours de leurs repas chez l’homme infecté par piqûre et ingestion de sang contaminé.
Le moustique infecté va transporter les gamétocytes du plasmodium vers ses glandes salivaires. Après déglutition ils vont passer dans le sang en traversant l’épithélium salivaire. Ces derniers vont se différencier en gamètes mâles et femelles qui vont être fécondés pour former chacun un œuf mobile appelé ookinète.
L’ookinète va pénétrer la paroi stomacale, devenir un oocyste sphérique qui en se divisant, va donner des sporozoïtes qui migreront vers les glandes salivaires de l’insecte.
Ces derniers vont être inoculés à l’homme sain au cours d’un nouveau repas de sang.
Seules les formes sexuées assurent la transmission et la survie de l’espèce.
– Cycle du parasite chez l’homme
En piquant l’homme le moustique va lui inoculer des milliers de sporozoïtes qui rapidement vont migrer vers les cellules cibles ou s’effectuera la schizogonie exo érythrocytaire.
Phase hépatique ou de schizogonie exo érythrocytaire
Le sporozoïte va migrer vers le foie au bout d’une demi-heure, pénétrer dans un hépatocyte : c’est le début de la crise pré-érythrocytaire qui va durer six jours pour Plasmodium falciparum
Après pénétration dans l’hépatocyte, il va se transformer en cryptozoïte dont le noyau se divisera en plusieurs pour donner les schizontes géants ou corps bleu basophiles volumineux qui mesurent 40 à 80 µ.
Une fois mûre le corps bleu va éclater et libérer plusieurs mérozoïtes.
N.B En dehors de Plasmodium falciparum, on peut noter dans le foie la présence des schizontes à l’état latent. Ces derniers sont responsables des rechutes. On les appelle encore hypnozoïtes.
Phase sanguine ou érythrocytaire
Les mérozoïtes vont s’accoler aux hématies, y pénétrer et devenir des trophozoites qui grossiront et se développeront en « bague de chaton ».
Le noyau des trophozoïtes va se diviser et devenir un schizonte multi nucléé ou « corps en rosace » qui éclatera et libèrera les mérozoïtes.
Après plusieurs cycles de schizogonies érythrocytaires, certains schizontes se transformeront en gamétocytes mâles et femelles.
Pendant son cycle dans l’hématie, le plasmodium dégrade l’hémoglobine de la cellule hôte, à l’intérieur de la vacuole digestive.
L’hémoglobine composée d’une partie protéique (la globine) et d’une partie moléculaire est indispensable à la respiration cellulaire.
Cette structure moléculaire complexe centrée sur un atome de fer (l’hème) porte l’oxygène et le gaz carbonique de la respiration.
Il existe trois étapes dans le métabolisme vacuolaire :
– La digestion de l’hémoglobine
Elle s’effectue en quelques heures pendant le cycle érythrocytaire et grâce aux protéinases vacuolaires. Ces dernières vont cliver l’hémoglobine et la démêler pour une future protéolyse.
– La cristallisation de l’hème
Les plasmodies vont ingérer et dégrader l’hémoglobine afin d’obtenir les acides aminés indispensables à leur survie.
La béta-hématine ou ferriprotoporphyrine 9 est l’hème oxydé issu de cette dégradation.
Les groupements héminiques potentiellement toxiques pour le parasite doivent être éliminés par ce dernier, car fortement oxydants.
Ces molécules sont séquestrées par le parasite par un phénomène de polymérisation au cours duquel les groupements héminiques sont couplés deux par deux, perdant ainsi leur toxicité, puis éliminées de la vacuole alimentaire.
Ce dimère est appelé hémozoïne ou pigment malarique. Toute substance capable de bloquer cette polymérisation est donc potentiellement toxique pour le parasite.
– Le stress oxydant
Comme la plupart des micro-organismes, les plasmodies sont capables de déclencher une cascade de réactions oxydatives au sein des macrophages et des polynucléaires. Elles font intervenir une peroxydase, un peroxyde d’hydrogène et différentes enzymes dont la glucose-oxydase. Les réactions de peroxydations qui en découlent aboutissent à la production de radicaux libres (ions superoxydes, radical hydroxyle…) toxiques pour le parasite. Sous l’effet d’un stress oxydant plusieurs événements surviennent :
• Un ralentissement de la croissance parasitaire bien documenté lors des tests d’incorporation in vitro de l’hypoxanthine tritiée ;
• Une peroxydation des lipides membranaires responsable d’une modification de la perméabilité membranaire avec fuite du K+ intracellulaire ;
• Une formation de méthémoglobine qui limite l’approvisionnement en acides aminés indispensables au métabolisme du Plasmodium.
Pour échapper aux conséquences du stress oxydatif cellulaire, le Plasmodium infecte préférentiellement les hématies jeunes riches en enzymes détoxyfiantes et dispose d’enzymes protectrices (diverses superoxydes dismutases, glutathion-réductase, catalase et glucose-6-phosphate-déshydrogénases) qui lui permettent de résister aux produits oxydants .
LES VECTEURS
TAXONOMIE
L’insecte responsable du paludisme est un moustique Diptère, Nématocère de la famille des Culicideae du genre Anopheles. Il existe plus de 400 espèces d’anophèles dont 60 sont vecteurs de paludisme. Certaines sont zoophiles mais les espèces les plus redoutables sont anthropophiles.
MORPHOLOGIE
Le corps de l’anophèle est constitué de trois parties : La tête qui porte les organes sensoriels et la trompe. Le thorax qui porte les organes de locomotion et l’abdomen armé à son extrémité des pièces génitales.
BIOLOGIE
Le cycle évolutif se divise en deux stades aquatiques (œufs, larves et nymphe) et un stade terrestre pour l’adulte.
On peut noter que chez l’adulte, seule la femelle est hématophage. Elle ne s’accouple qu’une seule fois au cours de son existence et elle a besoin de sang pour la maturation de ses œufs.
Les espèces les plus importantes piquent la nuit.
RESERVOIR DE PARASITE
Il est essentiellement constitué par l’homme et l’anophèle. Cependant on peut le rencontrer chez le singe pour P. malariae ; chez le gorille pour P. falciparum.
MODE DE TRANSMISSION
Il existe principalement trois types de transmission :
– Transmission par piqûre d’anophèle femelle infestée
Elle est faite au cours d’un repas de sang d’un anophèle femelle âgé, qui, soit possède dans ses glandes salivaires des mérozoïtes et les inoculent au sujet sain ou déjà malade, soit qui ingère les formes plasmodiales chez le sujet sain. C’est le mode de transmission le plus fréquent.
– Transmission par voie sanguine
L’homme peut être contaminé au cours d’une transfusion de sang d’un sujet infesté contenant des parasites. Elle peut également se faire à l’aide d’une seringue contaminée notamment chez les toxicomanes.
– Transmission congénitale
C’est la transmission au cours de la grossesse, de la mère à l’enfant par le sang placentaire.
LES FACTEURS FAVORISANTS
La température
Elle est variable selon l’espèce plasmodiale. La température minimale pour le développement de P. vivax et malariae est de 15°C, 22°C pour P. falciparum et 27° C pour P. ovale.
L’eau et l’humidité
Les eaux stagnantes constituent les gites larvaires. L’humidité permet la multiplication des vecteurs.
Les facteurs anthropiques
A savoir :
La déforestation, la construction des barrages, les irrigations, les déplacements des populations par dissémination des vecteurs favorisent la prolifération des vecteurs.
Les facteurs individuels
Profession : personnel médical, agriculteurs etc.…
Age : il a été remarqué que les enfants âgés de 0-5 ans sont les plus exposés à la maladie. Grossesse : la diminution de l’immunité chez la femme enceinte la rend plus vulnérable à un paludisme grave ; surtout chez les primipares du fait de l’absence des Immuno Globulines G (IgG) spécifiques des AVS (antigènes variants de surface) exprimés par les Parasites Adhérents au Placenta (AVS-PAP).
HOTES RECEPTIFS
Tous les sujets le sont, sauf ceux qui présentent une hémoglobinopathie de type S, une avalocytose, un déficit en G6PD ou ceux ne possédant pas un antigène DUFFY sur leurs hématies. Certains facteurs nutritionnels tels que hypoprotidémie et le déficit en vitamine E auraient une action préventive.
LES DIFFERENTS TYPES DE PALUDISME
Il existe plusieurs types de paludisme : accès palustre simple, accès palustre grave, paludisme viscéral évolutif, fièvre bilieuse hémoglobunurique.
ACCES PALUSTRE SIMPLE OU NON COMPLIQUE
C’est un paludisme d’évolution bénigne dont les manifestations ne menacent pas le pronostic vital du malade. Les espèces responsables sont P. malariae, P. ovale et P. vivax.
L’éclatement des hématies colonisées par les parasites va entraîner les signes cliniques qui sont les suivants : frissons, sueur, inappétences, insomnies, céphalées, courbatures, arthralgies, troubles digestifs (goût amer, diarrhée, vomissements, douleurs abdominales), ictère, splénomégalie, fièvre 39°-40°c. Chez le nourrisson on notera des pleurs incessants et le refus de tété.
Dans le paludisme simple il n’y a pas de risque de trouble de la conscience ni d’hypoglycémie.
ACCES PALUSTRE GRAVE OU ACCES PERNICIEUX
Le paludisme grave est essentiellement dû au Plasmodium falciparum. Il peut survenir d’emblée ou après un paludisme simple mal traité ou non traité.
Il touche préférentiellement les enfants non immuns entre 06 mois et 6 ans. Il s’agit d’une urgence médicale qui peut menacer le pronostic vital.
Pendant la phase d’état on note une fièvre de 40°- 41°C.
Le neuropaludisme fait partie des formes les plus graves. Il se traduit par des altérations de la conscience, délires, convulsions, coma pouvant aboutir à la mort. L’anémie importante est à l’origine d’une dyspnée et d’une tachycardie. On a également des signes tels que la splénomégalie, le syndrome hémorragique (épistaxis, pétéchies, hémoglobinurie, coagulation intra vasculaire disséminée, hémorragies sous conjonctivales), et l’ictère
PALUDISME VISCERAL EVOLUTIF
Il survient dans les zones endémiques et touche beaucoup les enfants ainsi que les adultes faisant l’objet d’une chimio-prévention à la chloroquine. Dans tous les cas on note une immunité acquise qui sera cependant insuffisante en cas d’infestation massive. Il est dû au Plasmodium vivax et falciparum et est lié à une hyperactivité du système réticulo-endothélial.
L’anémie est le signe majeur entraînant une pâleur, un souffle cardiaque associée à l’asthénie, à l’anorexie et à la dyspnée. On a également un retard saturo pondéral chez l’enfant, l’amaigrissement avec troubles digestifs chez l’adulte, et une fièvre à 38°C.
La rupture spontanée de la rate est la complication majeure du fait de son volume qui devient important.
FIEVRE BILIEUSE HEMOGLOBINURIQUE
C’est une réaction immunologique due à la prise de la quinine. Le sujet devient sensible à ce composé. Une nouvelle prise de la quinine va entraîner un phénomène qui déclenchera une réaction anaphylactique.
Quelques cas ont été cependant notés avec la méfloquine.
DIAGNOSTIC DU PALUDISME
Dans les unités de soins primaires et au niveau communautaire il est basé sur les signes cliniques liés au paludisme.
Cependant un questionnement (toux, raideur de la nuque, éruption cutanée, infections méningées, pulmonaires etc.) est important pour faire le diagnostic différentiel.
Devant toute fièvre en Afrique on suspecte le paludisme. La goutte épaisse, le frottis, le quantitative buffy coat, l’immunofluorescence indirect (IFI),
l’hemagglutination indirecte, l’immunoenzymologie (Elisa), l’immunoélectrophorèse sont des méthodes biologiques et sérologiques qui permettront de confirmer le diagnostic de présomption. On a également le TDR moyen de détection de plus en plus utilisé dans les structures sanitaires. Il permet la détection des antigènes spécifiques (protéines) produits par les parasites. Ces antigènes sont présents dans le sang de personnes infectées.
Le test rapide signale la présence du parasite, plus précisément de la protéine produite par ces parasites présents dans l’organisme.
Il se présente sous forme de cassette en plastique, de carte, de bandelette réactive, de système mixte cassette bandelette.
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Table des matières
INTRODUCTION
Première partie Généralités sur le paludisme
Chapitre I : Qu’est ce que le Paludisme ?
I. Définition
II. Répartition géographique dans le monde
Le Programme de Lutte contre le paludisme au Sénégal
III. Les agents pathogènes
a) Définition
b) Classification
c) Morphologie
d) Cycle évolutif
IV. Les vecteurs
a) Taxonomie
b) Morphologie
c) Biologie
d) Réservoir de parasite
e) Mode de transmission
f) Les facteurs favorisants
g) Hôtes réceptifs
V. Les différents types de paludisme
a) Accès palustre simple ou non compliqué
b) Accès palustre grave ou accès pernicieux
c) Paludisme viscéral évolutif
d) Fièvre bilieuse hémoglobunurique
VI. Diagnostic du paludisme
VII. Prophylaxie du paludisme
a) Lutte collective préventive
b) La lutte préventive individuelle
La prévention et la surveillance
c) Vaccination
Chapitre 2 Les médicaments antipaludiques
I. Définition
II. Cibles plasmodiales
III.Classification des antipaludiques
Les amino-alcools
La quinine
La méfloquine
L’halofantrine
La lumefantrine
Les 4- aminoquinoléine
La chloroquine
L’amodiaquine
Les sesquiterpènes
Les antifoliques et antifoliniques
Les antifoliques
– Les biguanides
Le proguanil
– Les diaminopyrimidines
La pyriméthamine
Les naphtoquinones
L’atovaquone
Les antibiotiques
IV. Résistance parasitaire
b) Les différents types de résistance
c) Les facteurs favorisants la survenue de la résistance chez Plasmodium falciparum
d) Mécanisme de résistance de P falciparum à la Chloroquine
e) Mécanisme de résistance aux antimétaboliques
V. Multithérapie antipaludique
VI. Les nouvelles molécules antipaludiques en cours d’évaluation
Deuxième partie De l’artémisinine à la synthèse de nouveaux antipaludiques contenant un groupement peroxyde
A. L’artémisinine et ses analogues
I. L’artémisinine ou Qinghaosu un peroxyde de la pharmacopée chinoise44
a) Structure
b) Obtention
c) Biosynthèse de l’artémisinine
d) Synthèse de l’artémisinine
e) Propriétés physico-chimiques de l’artémisinine
f) Autres propriétés de l’artémisinine
II. Les analogues Hémi-synthétiques de première génération
a) La Dihydro-artémisinine
Structure
Synthèse
Les associations
b) L’artésunate
Structure
Les associations
c) L’artéméther et l’artééther
Structures
d) L’acide artélinique
III. Les analogues semi-synthétiques de seconde génération
a) Les analogues 10-acétal
b) Les analogues aza
c) Les analogues 10-carba
– Les monomères
– Les dimères
B. Les endoperoxydes synthétiques
a) Les trioxanes
b) Le trioxolane
c) Le Yingzhaosu
d) Le 1, 2,4,5-tétraoxane
e)Les trioxaquines
C. Artémisinine et ses cibles : Mécanismes d’action
1ère Hypothèse : la génération des espèces réactives d’oxygène (ROS)
2ième Hypothèse : l’inhibition de PfATP6
3ième Hypothèse : l’alkylation de l’hème
D. Relation structure-activité des peroxydes antipaludiques
CONCLUSION
Références bibliographiques
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