Les maladies neurodégénératives par expansion de polyglutamine

En accord avec la localisation préférentielle des sites de fixation de la protéine TDP-43 au sein des séquences introniques, il apparait maintenant que la fonction essentielle de la protéine TDP-43 dans le métabolisme des ARNs con e ne l’ pissage alternatif d’ARN p – messager. Dès 2001, une étude menée par Buratti et collaborateurs a mis en évidence l’i pli ation de TDP- 3 dans l’ pissage de l’e on du p -ARNm codé par le gène CFTR (pour Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator) (Buratti et al., 2001). Depuis, de nombreux autres transcrits cibles de TDP-43 ont été identifiés parmi lesquels Survival Motor Neuron (SMN) (Bose et al., 2008), l’Apolipoprotéine A2 (APOA2) (Mercado, 2005) ou le fa teu  d’ pissage SC35 (Dreumont et al., 2010). Plus g n ale ent, il a t ont u’une diminution du niveau d’e p ession de la p ot ine TDP- 3 alt e l’ pissage alternatif d’un nombre conséquent de transcrits, parmi lesquels de nombreux ARNm codant des facteurs protéiques exerçant une fonction importante dans le développement neuronal et l’o ganisation et la plasticité synaptique (Honda et al., 2014; Polymenidou et al., 2011; Sephton et al., 2011; Tollervey et al., 2011; Xiao et al., 2011). De manière intéressante, un enrichissement en sites de fixation pour TDP- 3 au voisinage des sites 5’ et 3’ d’ pissage a  t asso i à la fois à des v ne ents d’in lusion (Buratti et al., 2005; Mercado, 2005) et d’e lusion (Fiesel et al., 2012) d’e ons.

Par ailleurs, un nouveau mécanisme par lequel la protéine TDP-43 fixe des exons cryptiques pour entraîner leur exclusion a récemment été décrit (Ling et al., 2015; Tan et al., 2016). L’a sen e de TDP-43 dans la cellule conduit à l’inclusion de ces exons et à la production de transcrits qui sont alors rapidement dégradés. L’inhi ition de es sites ypti ues d’ pissage est absolument essentielle à la survie cellulaire. Fait intéressant, ces exons cryptiques réprimés par la protéine TDP-43 sont va ia les d’un type ellulai e à l’aut e (Jeong et al., 2017).

En accord avec ces fonctions de TDP-43, des tudes io hi i ues ont pe is l’identification de très nombreux interacteurs protéiques de TDP-43, parmi lesquels des membres de la fa ille des hnRNPs et des fa teu s d’ pissage D’A ogio et al., ; Sephton et al., 2011).

La liaison de la protéine TDP-43 aux séquences 3’UTR   gulat i es sugg  e  u’en plus de la gulation di e t de l’ pissage, TDP-43 peut également affe te  l’e p ession g ni ue en participant au contrôle de la stabilité et / ou de la traduction des ARNs messagers (Colombrita et al., 2012; Polymenidou et al., 2011; Sephton et al., 2011).

L’influen e de la p ot ine TDP-43 sur la stabilité des transcrits a été démontrée pour plusieurs gènes. Par exemple, la protéine TDP-43 exerce un effet stabilisateur sur les ARNm hNFL (Human low molecular weight neurofilament) (Strong et al. 2007) et HDAC6 (Histone desacetylase 6) (Fiesel et al., 2011). A l’inve se, une a tion d sta ilisante a t o se v e su les transcrits VEGFA (Vascular Endothelial Growth Factor A) et GRN (granulin precursor) (Colombrita et al., 2012). Dans tous les cas, la protéine TDP-43 agit de manière directe en se fixant sur un motif (UG)n ou des motifs (UG) / (UGUG) présent dans la région 3’UTR des transcrits. Toutefois, les mécanismes exacts ne sont, à ce jour, pas encore élucidés.

Parmi les mécanismes possibles, la protéine TDP-43 pourrait contrôler la stabilité des transcrits en influant sur le choix des sites de polyadénylation. En effet, il est maintenant clairement établit que le choix du site de polyadénylation, donc la production de transcrits p sentant des gions 3’UTR et des éléments cis-régulateurs distincts, influe sur la stabilité des transcrits (Gerstberger et al., 2014). Or, très récemment, les travaux de Rot et collaborateurs ont démontré que la fixation de la protéine TDP- 3 dans la pa tie 3’UTR des transcrits participe à la sélection du signal de polyadénylation (Rot et al., 2017). De manière générale, la liaison de la protéine TDP- 3 au voisinage d’un site de polyad nylation p i e son utilisation, tandis que la liaison de la protéine à distance de ce site la favorise. Notons toutefois, le cas du transcrit ADD2 (bêta-adducine 2) qui est stabilisé par la protéine TDP-43, mais pour lequel ni l’activité de clivage aux sites de polyadénylation, ni la longueur de la queue poly(A) des t ans its ne sont affe t es pa l’a sen e de la p ot ine (Costessi et al., 2014), impliquant que d’autres mécanismes doivent exister.

Plusieurs études sont en faveur d’un rôle de la protéine TDP-43 dans le contrôle dans la régulation de la traduction.

Dans les neurones, la protéine TDP-43 cytoplasmique se retrouve au sein de certaines particules ribonucléoprotéiques (RNP) (Alami et al., 2014; Ishiguro et al.). En accord avec cette localisation et un rôle direct de TDP-43 dans le contrôle de la traduction, il a été montré que la protéine TDP-43 agit comme un répresseur de la traduction in vitro (Wang et al, J neu he , . D’aut e pa t, des données protéomique ont pe is l’identifi ation de nombreux composants de la machinerie traductionnelle comme interacteurs protéiques de TDP-43 (Freibaum et al., 2010). Plus récemment, des études réalisées chez la drosophile et dans des neurones de souris ont montré que la protéine TDP-43, en collaboration avec la protéine FRMP, participe à la répression de la traduction des ARNm Rac1, Map1b/Futsch et GluR1 (Coyne et al., 2014; Majumder et al., 2012, 2016). Cette fonction répressive de la protéine d pend de sa fi ation su  les gions UG/GU au sein des gion 3’UTR des t ans its, puis du recrutement du complexe inhibiteur de l’initiation de la traduction CYFIP1/FRMP (Majumder et al., 2016). Enfin, une étude réalisée dans des cellules hippocampiques murines par Russo et collaborateurs a récemment montré que les granules contenant TDP-43 peuvent interagir avec la machinerie de traduction dans les conditions physiologiques (Russo et al., 2017). Cette interaction dépend de sa fixation à la protéine ribosomale RACK1.

La protéine TDP-43 est également retrouvée au niveau des Granules de Stress (GS) en condition de stress (Colombrita et al., 2012; Liu-Yesucevitz et al., 2010; McDonald et al., 2011; Parker et al., 2012). Les GS sont des inclusions ribonucléoprotéiques cytoplasmiques, mobiles et très dynamiques qui s’asse lent en ponse à des conditions de stress (Mahboubi and Stochaj, 2017) et dans lesquelles sont recrutés des ARNm. Une de leurs fonctions essentielles est la répression de la traduction de certains ARNm en condition de stress. Une fois le stress éliminé, les ARNm protégés ainsi accumulés sont massivement traduits en protéines. La protéine TDP-43 contribue à la dynamique de formation des GS. En effet, une du tion du niveau d’expression de TDP- 3 s’a o pagne d’une di inution signifi ative du nombre et de la taille de GS produits en conditions de stress. La protéine TDP- 3 s’asso ie aux GS via des interactions protéine-protéine directes avec certains constituants des GS. De manière intéressante, ces interactions impliquent le domaine RRM1 de TDP-43 et nécessite la p  sen e d’ARN. Outre ce rôle direct de TDP-43 dans la maintenance des GS, la protéine gule  gale  ent l’e p ession de TIA-1 et G3BP, deux composants clés des granules de stress. Toutefois, si l’ense   le de  es donn es souligne le ôle de TDP-43 dans la dynamique de fo   ation des GS, l’i  po tan e de la fi ation de TDP-43 sur ces ARNs messagers cibles et le recrutement de ces derniers au sein des GS restent à déterminer.

Pour de nombreux fa teu s de liaison à l’ARN, il est maintenant bien établi u’ils se lient au ARN pendant la p o du e d’ pissage, puis pa ti ipent à l’e po t des t ans its ve s le cytoplasme. Dans le cas de la protéine TDP- 3, son ôle dans l’e po t nu l ai e de ces ARNs cibles reste non élucidé. Co e nous l’avons vu p de ent, ette p ot ine est apa le de faire la navette entre le noyau et le cytoplasme. En revanche, le fait de savoir si elle accompagne ses ARNm cibles vers le cytoplasme, si elle favorise leur export nucléaire ou si elle agit di e te ent ave le epteu d’e po t nu l ai e NXF-1/TAP pour permettre leur sortie du noyau reste à déterminer.

Co e nous l’avons vu précédemment, la protéine TDP-43 est présente dans les granules de RNP (RiboNucleoProtein) axonaux (Fallini et al., 2012). Ces granules contiennent à la fois des p ot ines de liaison à l’ARN et des ARNs. Elles se d pla ent dans la ellule à l’aide des microtubules. Ce processus de transport des ARNs messagers vers les axones et les dendrites est fondamental au maintien de l’activité neuronale et de la plasticité synaptique (Swanger and Bassell, 2011). Environ 30% des ARNs messagers neuronaux sont des cibles potentielles de la protéines TDP-43 (Subramanian et al., 2011). Enfin, de manière intéressante, on retrouve la protéine TDP-43 dans les terminaisons synaptiques de souris (Narayanan et al., 2013), dans les axones des motoneurones de drosophile (Alami et al., 2014), et dans les dendrites des neurones hippocampiques en culture (Wang et al., 2008). Le rôle de la protéine TDP- 3 dans l’a he ine ent des t ans its le long des a ones jus u’au synapses est un rôle indirect puisque TDP-43 n’inte vient pas dans la mécanique de déplacement desgranules. Son rôle est néanmoins essentiel à la survie des neurones.

Co e nous l’avons vu p de ent, les donn es de s uençage d’ARN ont  onduit à l’identifi ation de no eu  ARN non codants comme cibles directes de TDP-43 (revue Ratti et Buratti 2016).

Parmi ces ARNs non codants, intéressons-nous tout d’a o d au i  o-ARNs (miARN).

Brièvement, les iARNs sont t ans its pa  l’ARN poly ase II en longs t ans  its p i  ai es, appelés pri-miARNs (Figure 5). Les pri-miARNs générés dans le noyau sont clivés par le complexe Drosha-DGCR8 pour libérer des structures tige- ou le d’envi on 7 nt ui constituent les pre-miARNs. Une fois exporté dans le cytoplasme, les pre-miARNs sont clivés par la RNAse III DICER pour générer un duplex miARN : miARN. L’un des deu ins du duple est ensuite in o po au sein d’un o ple e RISC, ejoignant ainsi la voie ARNi.

De no euses tudes ont ont u’une pe te d’e p ession de TDP-43 est associée à une d gulation de l’e p ession de certains miARNs (Buratti and Baralle, 2010; Chen et al., 2017; Kawahara and Mieda-Sato, 2012; King et al., 2014), parmi lesquels let7b, miR-663, miR-574-5p, miR-558 et mir-NID1 onnus pou affe te l’o ganisation synapti ue. La dérégulation de ces miARNs se produit généralement via la fixation de la protéine TDP-43 directement sur les miARNs eux-mêmes ou sur leurs précurseurs. Il est intéressant de noter que la réduction du niveau d’e p ession de TDP-43 est également associée à une augmentation des quantités d’ARN et de p ot ine DICER (Colombrita et al, 2015). De plus, il a été montré que la protéine TDP-43 peut également interagir directement avec les complexes Drosha et Dicer (Kawahara et Mieda-Sato 2012, Gregory et al. 2004, V Di.Carlo Molecular Neurobiology 2013), suggérant que la protéine puisse avoir un rôle plus global sur la production des miARNs. Outre cette fonction dans la biogenèse des miARNs, TDP-43 pourrait également moduler la fonction des miARNs. En effet, la protéine TDP-43 peut augmenter ou diminuer le ciblage de certains ARNs messagers par des miARNs spécifiques (Fan et al., 2014; King et al., 2014).

La p sen e d’in lusions a u es pa les anti o ps U i uitine UBI est une a a t isti ue commune à de nombreuses maladies neurodégénératives, parmi lesquelles nous retrouvons la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et la dégénérescence fronto-temporale lobaire (DLFT). La composition biochimique de ces inclusions UBI+ est restée inconnue jusqu’en 2006, date à laquelle deux groupes de recherche indépendants ont identifié la protéine TDP-43 comme étant un élément principal des accumulations protéiques UBI+ dans la majorité des cas de DLFT et de SLA (Arai et al., 2006; Neumann et al., 2006).
Pour cela, Neumann et collaborateurs ont généré des extraits protéiques enrichis en protéines insolubles à partir de cerveaux de patients atteints de DLFT-UBI+ ; e t aits u’ils ont ensuite utilisés pour immuniser des souris afin de produire des anticorps reconnaissant spécifiquement les composants protéiques des inclusions UBI+. Le criblage de milliers de surnageants d’hy ido es pa i unohisto hi ie leu a pe is d’identifie et de purifier de nouveaux anticorps monoclonaux marquant sélectivement ces inclusions UBI+. Les extraits protéiques enrichis en protéines insolubles ont alors été séparés par western blot bidimensionnel, puis les peptides reconnus par ces nouveaux anticorps ont été analysés par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse. Les auteurs ont ainsi pu identifier la protéine TDP-43 (M. Neumann et al. 2006). Une stratégie expérimentale similaire a été suivie par Arai et collaborateurs, et leur a également permis de découvrir la protéine TDP-43. La présence de TDP- 3 au sein d’in lusions UBI+ a par la suite été étendue aux inclusions compactes et enchevêtrées caractéristiques de la SLA (Neumann et al., 2006), ce qui a été très rapidement confirmé par d’autres équipes (Arai et al., 2006; Mackenzie, 2007) (Figure 8).
Outre la DLFT et la SLA, une pathologie TDP-43 a également été décrite dans diverses autres maladies neurodégénératives, parmi lesquelles la maladie d’Alzheimer (Amador-Ortiz et al., 2007; Josephs et al., 2014, 2017), la dégénérescence corticobasale (CBD) (Koga et al., 2018; Uryu et al., 2008), la paralysie supranucléaire progressive (PSP) (Koga et al., 2018; Yokota et al., 2010), le syndrome de Perry (Mishima et al., 2017), et la maladie de Huntington (Davidson et al., 2009; Schwab et al., 2008; Toyoshima and Takahashi, 2014).

En fonction de la maladie, les inclusions TDP-43 peuvent être observées dans différents types cellulaires : les neurones, les cellules gliales et/ou les oligodendrocytes. Leur localisation subcellulaire est également variable. Dans les neurones, les inclusions TDP-43 peuvent être ytoplas i ues, nu l ai es ou p sentes dans les extrémités neuritiques. En revanche, les inclusions gliales sont exclusivement cytoplasmiques, tout comme celles retrouvées dans les oligodendrocytes. Dans e tains as, l’i unohisto hi ie de la p ot ine TDP-43 révèle également un marquage cytoplasmique neuronale diffus/granulaire («pré-inclusions») (Brandmeir et al., 2007), et des neurites «wispy» (Hatanpaa et al., 2008; Neumann et al., 2007).
De manière intéressante, notons que la formation de corps d’inclusions TDP-43 s’accompagne systématiquement d’un changement drastique dans la distribution subcellulaire de TDP-43, avec une absence totale de coloration nucléaire diffuse normale de la protéine TDP-43 dans les cellules portant une inclusion (Neumann et al., 2006) (Figure 8). Nous reviendrons sur ce point dans le chapitre traitant des anis es d’ag gations.

Outre une altération de la localisation subcellulaire de TDP-43, l’analyse biochimique d’extraits protéiques insolubles isolés à partir de tissu cérébral de patients a révélé un profil biochimique caractéristique de la pathologie TDP-43 (Figure 8). En plus de la forme p ot i ue pleine taille de 3 kDa ue l’on trouve chez les contrôles, des formes protéiques plus courtes de ~ 25 kDa, ~ 45 kDa sont observées spécifiquement chez les patients. Un signal en « smear », correspondant à des formes de haut poids moléculaire, est également détecté. Des analyses plus poussées ont démontré que ce profil est dû à un clivage en N-terminal, ainsi u’à l’hype phospho ylation et à l’ubiquitination de la protéine TDP-43 pathologique (Arai et al., 2006; Hasegawa et al., 2008; Neumann, 2009; Neumann et al., 2006). En plus de la phosphorylation de la protéine TDP-43, une acétylation de la lysine 145 a été constatée dans la moelle épinière de 6 patients atteints de SLA. Fait intéressant, aucune acétylation de la protéine TDP- 3 n’a pu t e d te t e dans le cerveau des patients DLFT-TDP (Cohen et al., 2015).
La phosphorylation anormale de TDP-43 est l’une des principales caractéristiques pathologiques distinctives observées chez les patients. La protéine TDP-43 possède 64 sites de phosphorylation putatifs : 41 résidus sérine (Ser), 15 résidus thréonine (Thr), et 8 résidus tyrosine (Tyr). Les principaux résidus impliqués dans la phosphorylation pathologique de la protéine TDP-43 sont deux résidus Ser dans sa région C-terminale, Ser409 / Ser410 (Hasegawa et al., 2008; Liachko et al., 2013; Neumann et al., 2009). La phosphorylation des résidus Ser379, Ser403 et Ser404 de la protéine TDP- 3 s’av e gale ent t e corrélée à la pathologie (Hasegawa et al., 2011). Enfin, plus récemment, plusieurs autres sites de phosphorylation ont été mis en évidence grâce à une analyse de spectrométrie réalisée à partir de cerveaux de patients atteints de SLA (Kametani et al., 2016). De nombreuses kinases ont été associées à la phosphorylation de la protéine TDP-43 : CK1 (casein kinase 1) (Kametani et al., 2009), CDC7 (Cell division cycle 7-related protein kinase) (Liachko et al., 2013), CK2 (Carlomagno et al., 2014), TTBK1 et 2 (Tau tubulin kinase) (Liachko et al., 2014), CK1delta (Nonaka et al., 2016), GADD34 (growth arrest and DNA damage-inducible protein) (Goh et al., 2018), AMPK (5′ adenosine monophosphate-activated protein kinase) (Liu et al., 2015) ou encore HIPK2-JNK (Homeodomain-interacting protein kinase 2) (Lee et al., 2016). Le niveau de phosphorylation de TDP-43 peut être modulé par au moins deux phosphatases décrites dans la littérature : la calcineurine, qui présente une certaine spécificité pour les résidus Ser409/Ser410 (Liachko et al., 2016), et PP1 (protein phosphatase 1), qui agit au niveau des sites Ser403/404 et Ser 409/410 (Gu et al., 2018).
Con e nant l’u i uitination de la p ot ine pathologi ue, un i lage g n ti ue par double- hybride chez la levure a pe is d’identifie deu enzy es apa les d’u i uitine la p ot ine TDP-43 (Hans et al., 2014). Il s’agit des protéines UBEE2 (Ubiquitin-conjugating enzyme E2), une enzyme de conjugaison qui favorise l’ubiquitination du TDP-43, et UBPY (ubiquitin isopeptidase), ui a l’inve se duit le niveau d’ubiquitination de la protéine. En utilisant diverses approches expérimentales, Hebron et collaborateurs ont identifié la protéine Parkin o e tant gale ent apa le d’u i uitine la p ot ine TDP-43 (Hebron et al., 2013). Grâce à son activité E3 ubiquitine-ligase, la Parkin ubiquitine TDP-43 et facilite ainsi son accumulation dans le cytoplasme dans un complexe multiprotéique avec HDAC6.
Comme la phosphorylation, le clivage de la protéine TDP-43 pour donner des fragments C- terminaux (CTF) de ~20- 5kDa ou de ~35kDa est l’une des odifi ations post- transcriptionnelle la plus fréquemment décrite chez les patients ALS et DLFT. Notons u’à e jour, aucun fragment N-te inal n’a t d te t hez les patients, sugg ant u’ils puissent être dégradés très rapidement par les cellules. Deux hypothèses sont avancées dans la littérature pou e pli ue l’o igine des f ag ents CTF. La plupart des études considèrent une origine protéolytique de ces fragments. Plusieurs protéases ont été identifiées comme étant apa les d’indui e un livage de la p ot ine TDP-43, parmi lesquelles la Caspase-3, la Caspase-4 et la Caspase-7 (Yamashita et al., 2016; Zhang et al., 2009). Outre les caspases, il a été o se v dans les e veau hu ains la g n ation de f ag ents CTF ~35 kDa pa l’a tion de l’ AEP (asparaginyl endopeptidase) (Herskowitz et al., 2012). De plus, dans la moelle épinière et le cortex moteur primaire de patients atteints de SLA, on constate une augmentation des niveaux des enzymes Calpaïne 1 et 2, deux protéases capables de cliver spécifiquement la protéine TDP-43 pour donner différents fragments (Yamashita et al., 2012, 2016). Une explication alternative au clivage protéolytique est la produ tion d’isofo es p ot i ues de TDP-43 de petites tailles, soit par épissage alternatif D’Alton et al., 5; Xiao et al., 5 , soit pa l’utilisation de sites alternatifs d’initiation de la traduction alternatifs (en aval du codon d’initiation naturel) (Nishimoto et al., 2010).

Cette démence est la plus fréquente des DLFT. Les symptômes précoces les plus prononcés sont un changement de personnalité, une désinhibition et une apathie. La désinhibition comportementale peut entraîner un comportement indiscret et socialement inapproprié, des actions impulsives ou imprudentes, et des remarques personnelles embarrassantes. Une inhibition réduite entraîne souvent de mauvaises décisions fiscales pouvant entraîner une ruine financière. L’apathie se manifeste par un intérêt moindre pour le travail, les passe-temps, l’interaction sociale et l’hygiène, et peut être confondue avec la dépression. Les patients ont une perte de sympathie et d’empathie envers leur famille et leurs amis, ainsi u’une diminution de l’intérêt social et de la réceptivité aux émotions et aux besoins des autres. Ils présentent également des comportements stéréotypés, y compris de simples mouvements répétitifs, des comportements rituels compulsifs et l’utilisation répétée de phrases verbales. La frénésie alimentaire, la consommation accrue de sucreries ou d’alcool et la prise de poids sont différents aspects de l’hyper oralité observée dans la démence fronto-temporale comportementale (Rascovsky et al., 2011).

Les patients atteints de la variante de DLFT avec aphasie progressive primaire ont un déclin progressif et insidieux des compétences linguistiques au cours de la phase initiale de la maladie. Le dysfonctionnement du langage est le principal symptôme observé lors des deux premières années de la maladie. Les déficits incluent la production de la lexicale, la dénomination des objets, la syntaxe et/ou la compréhension des mots. Le déficit linguistique est le principal responsable de la réduction des activités de la vie quotidienne. Bien que la cause sous-jacente soit le plus souvent la démence fronto-temporale, l’aphasie progressive primaire peut également être associée à la maladie d’Alzheimer.
Parmi les aphasies progressives primaires, on distingue principalement deux présentations cliniques : les formes sémantiques et les formes non fluentes.

Les symptômes résultent de la dégénérescence asymétrique précoce des lobes temporaux antérieurs et de l’amygdale. La perte sémantique provoque une anomie pour les personnes, les lieux et les objets. Les patients ont des difficultés à trouver et comprendre les mots. La compréhension des mots individuels est altérée, en particulier pour les mots qui ne sont pas couramment utilisés par le patient. Les autres domaines de la langue sont épargnés, en particulier pendant la phase initiale de la maladie, et les patients conservent une grammaire correcte et un langage fluide. À mesure que la maladie se propage des lobes temporaux vers le cortex orbito-frontal, des changements comportementaux se produisent tels que l’irritabilité, le retrait émotionnel, l’insomnie et l’alimentation stricte ou sélective, souvent concentrés autour d’un type particulier de nourriture. Une dépression peut également être observée (Gorno-Tempini et al., 2011; Woollacott and Rohrer, 2016).

L’aphasie progressive primaire non-fluente est caractérisée par une élocution lente, laborieuse et hésitante, et par une omission ou une mauvaise utilisation de la grammaire. Les patients ont du mal à comprendre les phrases avec une construction syntaxique complexe. Au début de la maladie, la production de langue écrite et les tests de compréhension syntaxique révèlent de légères erreurs grammaticales. Certains patients conservent une écriture intacte malgré des déficits marqués à l’o al. La compréhension d’un seul mot et la reconnaissance des objets ne sont pas affectées, bien que les patients puissent avoir une légère anomie qui est habituellement plus prononcée pour les verbes que pour les noms (Gorno-Tempini et al., 2011; Woollacott and Rohrer, 2016).

Neuropathologiquement, on distingue trois grandes catégories de DLFT suivant la nature des protéines qui composent les inclusions identifiées dans les cerveaux des patients : les DLFT avec inclusions Tau (DLFT-Tau), les DLFT avec inclusions TDP-43 (DLFT-TDP) et les DLFT avec inclusions FUS (DLFT-FUS). Deux formes plus rares ont également été décrites, les DLFT-UPS (ubiquitine proteasome system) et une entité sans inclusion DLDH (dementia lacking distinctive histology). Dans le cadre de ce travail, nous nous intéresserons uniquement à la DLFT-TDP (Mackenzie et al., 2010), qui représente la catégorie majoritaire comprenant plus de 50% des cas de DLFT (Figure 9).