Plusieurs décennies après la première description médicale de la maladie faite en 1910, la drépanocytose demeure toujours un problème majeur de santé publique surtout en Afrique Sub-saharienne. C’est l’hémoglobinopathie la plus répandue au monde. L’hémoglobine S (HbS) anormale provient de la mutation du gène de la chaine β de l’hémoglobine A (HbA) normale. L’HbS est caractérisée par sa capacité à polymériser dans sa forme désoxygénée. La polymérisation de l’HbS est l’élément déclencheur de la falciformation du globule rouge et conduit à de nombreuses altérations hématologiques, hémorhéologiques et métaboliques. La forme homozygote (SS) et le trait drépanocytaire (AS) sont les plus grandes formes de la maladie. Le trait drépanocytaire, la forme bénigne de la maladie, est caractérisé par des perturbations hémorhéologiques à type d’hyperviscosité sanguine. Bien que les sujets porteurs du trait drépanocytaire (PTD) soient le plus souvent asymptomatiques, de rares complications ont été rencontrées au cours d’exercices physiques réalisés dans certaines conditions (chaleur, déshydratation et altitude). Ainsi plusieurs auteurs ont proposé de reclasser le trait drépanocytaire comme cofacteur de morbidité et de mortalité. Aussi, des auteurs se sont intéressés à l’association pression artérielle et viscosité sanguine ; il n’y avait aucune relation chez les sujets sains (HbA) alors qu’il existait une association positive chez les sujets PTD (1). Ces résultats suggèrent aussi qu’il existe une légère altération de la fonction vasculaire chez les sujets PTD.
LA DREPANOCYTOSE
Historique
La drépanocytose semble être une maladie connue depuis des générations par des peuples d’Afrique de l’Ouest. Des descriptions informelles convergent toutes vers une maladie, dont les symptômes seraient exacerbés au moment de la saison des pluies, d’où l’appellation de « rhumatisme de la saison froide ». Une description des symptômes similaires à la maladie que nous connaissons aujourd’hui a été faite par le Dr James Africanus Horton en 1874 en Afrique. Plusieurs cas similaires de cette maladie ont été décrits dans de nombreuses tribus sous des appellations et des dialectes différents. D’autre part, sur le continent nord-américain de nombreux cas de jeunes afro-américains présentant des symptômes similaires à ceux de la maladie ont été rapportés (2, 3). Tous les auteurs décrivent une maladie, qui provoque une crise de douleurs généralisées. Les symptômes de la maladie sont : des fièvres, des douleurs articulaires aléatoires, des ulcères de jambes, des anomalies de la rate et de nombreux autres symptômes qui sont aujourd’hui acceptés comme faisant partie de l’histoire naturelle de la maladie (4).
L’histoire médicale de cette maladie trouve son origine au début du siècle dernier par la première « étude de cas » publiée dans « Archives of Internal Medecine » datant de novembre 1910, signé par le Dr James Herrick de Chicago (5). Il y décrit un jeune étudiant afro-caribéen, originaire de l’ile de Grenade, admis à l’hôpital presbytérien pour une forme sévère d’anémie, probablement la forme homozygote de la drépanocytose, dont le frottis sanguin présente des globules rouges en forme de faucille ou en feuille d’acanthe. Cette publication est le point de départ de la série d’études qui viendront au fil des années enrichir les connaissances de cette maladie. Trois mois après la première publication, un second article rapportait le cas d’une jeune femme de 25 ans admise à Charlottesville (Hôpital universitaire de Virginie) pour de multiples symptômes chroniques (6). Un troisième cas (7) rapporte celui d’une autre jeune femme de 21 ans à Saint Louis (Hôpital universitaire de Washington), et un quatrième cas, celui d’un jeune homme de 21 ans admis à l’hôpital John Hopkins (8). La revue qui a été faite par Mason à cette même époque (8) sera la première à proposer la terminologie de « Sickle cell anemia » pour anémie falciforme. Cette appellation restera la référence anglophone pour désigner l’affection touchant les individus majoritairement d’origine africaine, provoquée par une anomalie des cellules érythrocytaires et provocant de nombreuses complications. La plus fréquente et la plus significative est la crise vaso-occlusive douloureuse qui peut toucher n’importe quelle zone du corps. L’origine génétique de cette maladie est suggérée pour la première fois par Emmel (9) après avoir rapproché le phénomène de falciformation chez le troisième cas rapporté (7) au même phénomène observé chez le père. De nombreux travaux d’analyses de transmission de caractères se sont succédés au cours des 10 ans qui suivront et ils permettront d’émettre l’hypothèse d’un mode de transmission autosomal récessif (10, 11). Cependant de nombreux doutes subsisteront jusqu’à ce que les études de Neel (10, 12) confirment ce mode de transmission, en étudiant les traits phénotypiques de nombreux parents et de leurs descendances et en appuyant ses travaux de tests de falciformation. Le caractère déterminant de la falciformation dans la maladie a mobilisé l’attention de nombreux scientifiques dans le domaine (13, 14). Deux observations majeures ont orienté les hypothèses vers la molécule d’hémoglobine. D’une part les propriétés biréfringentes des globules rouges désoxygénés (13) et le fait que les globules rouges des jeunes enfants soient moins sujets à la falciformation (propriété conférée par le caractère protecteur de l’hémoglobine fœtale) (15).
Une rencontre fortuite de Castle (mentor de Sherman encore étudiant) et Pauling conforte ces hypothèses et les travaux de ce dernier seront définitivement tournés vers cette piste. Ce n’est qu’en 1949 que les travaux de Pauling, Singer et Itano permettent la mise en évidence de la synthèse par les sujets malades d’une hémoglobine anomale (l’hémoglobine S) supposée responsable de l’anémie falciforme (16). Cette molécule présente des propriétés électrophorétiques différentes de celles de l’hémoglobine normale. La mise au point de méthodes plus sensibles permettra bien plus tard, de mettre en évidence par Ingram en 1956 que la principale différence entre l’hémoglobine normale A (HbA) et l’hémoglobine S (HbS) réside dans le fait que la seconde possède une charge positive plus élevée que celle de l’HbA. Cette différence de charge a ensuite été attribuée à une différence de nature peptidique. En effet, l’analyse de la séquence primaire de peptides des chaînes βA et βS révèlent le remplacement d’un acide glutamine par une valine (17, 18). Enfin les conclusions de ces travaux orientent cette substitution d’amino-acide vers une altération du code génétique lui-même et donc d’une modification dans la séquence nucléotidique. La mutation à l’origine de cette hémoglobine anormale est une transversion d’une adénine en une thymine au niveau du 6e codon du gène β globine localisé sur le chromosome 11. Ces travaux ont permis de mettre en évidence le caractère moléculaire de la maladie : la première du genre à être identifiée (16).
Définition et épidémiologie
La drépanocytose, ou anémie falciforme, est une hémoglobinopathie génétique. Elle concerne plus de cinquante millions de personnes à travers le monde, ce qui en fait la maladie génétique la plus répandue (4). Elle est majoritairement retrouvée en zone endémique où sévit le paludisme. On la retrouve dans les pays et les populations d’origine d’Afrique subsaharienne, du pourtour du bassin méditerranéen, d’Inde, du Moyen-Orient, et des Antilles (Figure 1). C’est probablement la résistance qu’elle engendre vis à vis du paludisme qui explique cette répartition géographique (19).
Les flux migratoires importants des siècles passés font que cette hémoglobinopathie se retrouve désormais répandue aux Etats-Unis et en Europe de l’Ouest, dont la France. En effet, 7 à 9 % de la population afro-américaine est porteuse du trait drépanocytaire et 100 000 américains sont homozygotes à la drépanocytose, soit 0,2% de la population afro-américaine (20). En France, on recense environ 15 000 à 20 000 patients drépanocytaires. Pour la seule France métropolitaine, on observe plus de 300 naissances de sujets drépanocytaires par an et on retrouve le trait drépanocytaire sur environ 12 000 naissances par an (21). Sur la seule région Ile-de France, la prévalence est de 0,2 % de la population générale, le nombre de sujets drépanocytaires est d’environ 3 000 (22, 23). Si cette hémoglobinopathie reste considérée comme une maladie rare, puisqu’elle concerne moins d’une personne sur 2 000 dans le monde (environ une naissance sur 3 500), la drépanocytose et le trait drépanocytaire sont tout de même très répandus dans certaines régions du globe. Dans certains pays, cette pathologie constitue une réelle préoccupation de santé publique. En Afrique sub-saharienne, 10 à 40% des individus sont hétérozygotes pour la mutation βS et 1 à 4 % des enfants naissent avec la drépanocytose selon les régions. Il est estimé que chaque année plus de 230 000 enfants drépanocytaires naissent en Afrique sub-saharienne, contre 2600 en Amérique du Nord et 1300 en Europe (4, 24). Au total, environ 20-25 millions d’individus souffrent de la maladie drépanocytaire dans le monde, dont 12 à 15 millions en Afrique subsaharienne (4, 24). La prévalence des personnes porteuses de l’HbS atteint 10 à 40 % en Afrique équatoriale, alors qu’elle n’est que de 1 à 2 % sur la côte de l’Afrique du Nord et en dessous de 1 % en Afrique australe (Figure 2). La drépanocytose a une fréquence très élevée en Afrique subsaharienne, où il y’a des transmetteurs (24). Dans les pays comme le Nigéria, le Ghana, le Cameroun ou le Gabon, les taux de prévalence varient entre 20 et 30 % tandis que dans certaines régions de l’Ouganda, ils atteignent 45 %. Au Sénégal, la prévalence de l’allèle βS est estimée à 10% .
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Table des matières
INTRODUCTION GENERALE
REVUE DE LA LITTERATURE
A. LA DREPANOCYTOSE
I. Historique
II. Définition et épidémiologie
III. Génétique
IV. L’hémoglobine et ses variantes
IV.1. Structure protéique de l’hémoglobine
IV.2. Les hémoglobinopathies
IV.3. Les syndromes drépanocytaires majeurs
V. Polymérisation de l’HbS et falciformation des globules rouges
VI. Bases hémorhéologiques et caractéristiques dans la drépanocytose
VI.1. Notions de base
VI.2. La viscosité sanguine
VI.3. Les facteurs modulants la viscosité sanguine
VI.4. Viscosité sanguine et résistances vasculaires
VI.5. Hémorhéologie et drépanocytose
VII. Circulation vasculaire et HbS
VII.1. Le globule rouge drépanocytaire
VII.2. L’adhésion vasculaire
VII.3. L’altération du tonus vasculaire
VII.4. Hyperplasie vasculaire de l’intima
VIII. Présentation clinique
VIII.1. Sujet drépanocytaire homozygote
VIII.2. Sujet porteur du trait drépanocytaire
B. RIGIDITE ARTERIELLE
I. Implications cliniques de la rigidité artérielle
II. La rigidité artérielle en tant que facteur de risque
III. Etiologies de la rigidité artérielle
III.1. Rigidité artérielle et changements structuraux
III.2. Rigidité artérielle et calcification de la média
III.3. Rigidité artérielle et changement de la réponse cellulaire
III.4. Rigidité artérielle et produits avancés de la glycation
III.5. Rigidité artérielle et conditions associées
IV. Méthode de mesure non invasive de la rigidité artérielle
V. Activité physique et rigidité artérielle
V.1. Activité physique d’endurance
V.2. Entrainement musculaire
CONTRIBUTION PERSONNELLE
I. MATERIELS ET METHODES
I.1. Aspect éthique et financier
I.2. Population d’étude
I.3. Protocole
I.4. Variables mesurées
I.5. Analyses statistiques
II. PRESENTATION DES RESULTATS
II.1. Etude 1
II.2. Etude 2
II.3. Etude 3
III. DISCUSSION GENERALE
IV. CONCLUSION
V. PERPECTIVES
BIBLIOGRAPHIE
ANNEXES
