Synthèse sous activation micro-ondes
Afin d’améliorer les conditions réactionnelles (conditions douces), il nous a paru intéressant, dans ce mémoire, de réaliser la synthèse de ces 1,2,3-triazoles sous activation micro-ondes.
Nous avons utilisé un four micro-ondes domestique de type « Whirpool modèle M571 » sur lequel on ne peut contrôler que la puissance et le temps.
Les mêmes réactions de cycloaddition, effectuées par agitation à t.a, ont été refaites sous activation micro-ondes domestiques en milieu sec et sans support solide. Le mélange réactionnel contenant deux équivalents de triéthylamine, deux équivalents de composé β-dicarbonylé auxquels nous avons ajouté un équivalent d’arylazide est mis dans un tube puis introduit dans le four. Le four domestique est maintenu à 160 W pendant 5 minutes. Les résultats sont résumés dans le tableau 2.
Pour des temps exprimés en minutes, les arylazides réagissent avec les β-dicarbonylés aliphatiques et conduisent aux mêmes résultats que l’agitation à t.a mais avec des rendements globaux plus faibles.
Synthèse en présence du catalyseur CuCl
Comme nous l’avons déjà mentionné dans le chapitre I, les triazoles ont été synthétisés en présence de différents catalyseurs. Notre choix s’est porté sur le CuCl, déjà décrit dans la littérature comme catalyseur87.
Nous avons repris la série de réactions de cycloaddition dipolaire-1,3, en présence de 0.5 équiv de CuCl dans le DMF comme solvant pendant 24h à t.a. Les résultats sont résumés dans le tableau 3.
Cas d’échec à la cycloaddition dipolaire-1,3
Le diméthyle malonate 4 n’a donné aucun résultat par les trois méthodes.
Étude comparative entre les trois voies de synthèse
Pour avoir une idée globale sur les trois procédés utilisés pour l’obtention de ces familles de triazoles à savoir la voie classique, celle des micro-ondes et la voie catalytique, nous avons regroupé l’ensemble des résultats obtenus dans le tableau 4.
Le tableau 4 nous permet de comparer les trois méthodes d’activation, mais aussi de voir leur efficacité vis-à-vis des réactions de cycloaddition dipolaire-1,3 que nous avons étudiées.
A la lumière des résultats obtenus, nous tirons les conclusions suivantes :
Dans les conditions classiques, les rendements de la réaction sont excellents.
Sous activation micro-ondes, les rendements sont très bons avec des temps très courts, exprimés en minutes à l’exception de 10b, 10c, 11b, 11c.
Pour les produits 10b, 10c, 11b, 11c, pour lesquels le substituant est un halogène, les rendements sont moyens voire faibles. On a essayé d’améliorer les rendements par l’augmentation du temps de réaction jusqu’à 15 min, l’augmentation de la puissance et par l’ajout de triéthylamine, par l’ajout d’azide (2 équiv.), mais aucune amélioration dans les rendements n’a été enregistrée.
Par voie catalytique, les rendements sont excellents à l’exception de 11b, 11c, 12b, 12c. Les rendements varient selon la nature du substituant.
D’après notre étude, par activation aux micro-ondes et par voie catalytique, les azides substitué par un halogène donnent des rendements faibles à l’exception de 12b et 12c par activation micro-ondes et de 10b et 10c par voie catalytique.
Étude et détermination structurale des composés obtenus
Afin de déterminer la structure des produits de cycloaddition obtenus, nous allons considérer la réaction de la -acétylacétone avec le p-nitrophenylazide qui est susceptible de donner lieu à deux isomères 10a et 10a’ (Schéma 2).
Discussions des résultats obtenus par les trois méthodes
Une comparaison entre les trois résultats obtenus, par les trois méthodes, est rassemblée dans le tableau 8.
L’étude du tableau montre que ces trois méthodes offrent une voie stéréo et régio-sélective d’accès aux triazoles bicycliques avec des rendements moyens. Concernant l’activation par les micro ondes, nous remarquons une grande amélioration, du point de vue temps de réaction et rendements sauf pour le 13a. Pour des temps exprimés en minutes, les rendements en produits isolés varient entre 10 et 59 %.
L’utilisation du CuCl comme catalyseur a permis d’effectuer cette réaction dans l’eau à température ambiante avec des rendements satisfaisants.
Dans ces conditions réactionnelles, nous avons observé la dégradation de l’aryl azide en amine correspondante ce qui peut s’expliquer ces faibles rendements. Sapozhnikov et coll88. ont trouvé que les dicétones cycliques sont plus enclines à un transfert de groupement diazo que leurs analogues acycliques, ce qui est observé dans notre cas (Schéma 5).
En suivant le même mode opératoire que précédemment, et par agitation à t.a dans 2 ml de DMF, on fait réagir 2 équivalents de 1,3-diphényl-1,3-propanedione 6 et 2 équivalents de la triéthylamine auxquels nous avons ajouté un équivalent d’arylazide pendant 24h (Schéma 6).
En fin de réaction, nous avons confirmé par RMN 1H du brut réactionnel que la réaction est régiosélective. Après purification du mélange par chromatographie sur gel de silice éluée par un mélange pentane/acétate d’éthyle (10 / 90), nous avons isolé les produits avec des rendements allant de 13 à 78 %. Les résultats expérimentaux sont rassemblés dans le tableau 9.
Synthèse sous activation micro-ondes
Après avoir synthétisé des triazoles à partir des composés -dicarbonylés par voie classique, nous avons repris cette réaction sous activation micro-ondes. Le mélange équimolaire des réactifs la triéthylamine et les composés -dicarbonylés (2 équiv.) auxquels nous avons ajouté 1 équivalent d’arylazide est mis dans un tube puis introduit dans le four. Le four domestique est maintenu à 160 W pendant 5 minutes. Les résultats sont regroupés dans le tableau suivant.
Les bruts réactionnels obtenus par la voie d’activation micro-ondes sont mis en évidence par RMN 1H et leurs structures sont confirmées grâce à la similarité avec les spectres réalisés à l’issu des réactions par voie classique. Les purifications sont les mêmes que pour la méthode classique et les rendements sont meilleurs à l’exception du 14b.
Synthèse en présence du catalyseur CuCl
Les réactions sont effectuées de la même manière que précédemment. On agite un mélange composé d’arylazide 9a-d (1 équiv.), le 1,3-diphényl-1,3-propanedione (2 équiv.) et la triéthylamine (2 équiv.) en présence de 0.1 équivalent de CuCl dans l’eau distillée à t.a pendant 24h. Les rendements obtenus sont répertoriés dans le tableau 11.
Additions des arylazides aux composés à méthylène actif
Après avoir étudié la réactivité des arylazides vis-à-vis des composés β-dicarbonylés, il nous a semblé intéressant de poursuivre nos investigations et d’évaluer la réactivité des arylazides vis-à-vis des composés à méthylène actif selon les trois méthodes, voie classique, activation par les micro-ondes en milieu sec, et la présence du catalyseur CuCl.
Synthèse par voie classique
En suivant le mode opératoire utilisé pour les autres dipolarophiles, nous avons porté sous agitation à t.a dans le DMF un mélange d’un équivalent d’arylazide 9a-d, 2 équivalents de malonodinitrile 7 et 2 équivalents de la triéthylamine (Schéma 6).
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Table des matières
INTRODUCTION GÉNÉRALE
CHAPITRE I: RAPPELS BIBLIOGRAPHIQUES
INTRODUCTION
I.1- LES MÉTHODES DE SYNTHÈSE DES CYCLES TRIAZOLIQUES PAR LA CYCLOADDITION DIPOLAIRE-1,3
I.1.1- Réactions des azides aux acétylènes substitués
I.1.2- Réactions des azides aux alcènes
I.1.3- Réactions des azides avec les composés à méthylène actif
I.1.4- Réactions des azides avec les aldéhydes
I.1.5- Réactions des azides avec les énols éthers
I.1.6- Réactions des azides avec les cétones
I.2- L’ÉFFET DE LA CATALYSE SUR LA SYNTHÈSE DES TRIAZOLES
I.2.1- La catalyse en présence de Cu(I)
I.2.2- La catalyse en présence de Cu(II)
I.2.3- La catalyse en présence du ruthenium
I.2.4- La catalyse en présence du palladium
I.2.5- La catalyse en présence de la montmorillonite Wyoming
I.2.6- La catalyse en présence des liquides ioniques
I.3- UTILISATION DES MICRO-ONDES EN SYNTHÈSE ORGANIQUE
I.3.1- Réactions en l’absence de solvant dites «milieu sec»
I.3.2- Réactions en présence de solvants
I.3.3- Réactions sur supports solides
CONCLUSION
CHAPITRE II: SYNTHÈSE DES PRODUITS DE DÉPART
II.1- LES COMPOSÉS β-DICARBONYLÉS
II.1.1- Propriétés
II.1.2- Les produits commerciaux
II.2- LES AZIDES
II.2.1- Généralités sur les azides
II.2.2- Synthèse des arylazides
II.3- CONCLUSION
II.4- PARTIE EXPERIMENTALE
II.4.1- APPAREILLAGE
II.4.1.1- Spectroscopie RMN
II.4.1.2- Spectrométrie de masse
II.4.1.3- Caractéristiques physiques
II.4.1.4- Structure RX
II.4.1.5- Fours à micro-ondes
II.4.1.6- Généralités
II.4.2- SYNTHÈSE DES AZIDES 9a-d
II.4.2.1- Mode opératoire général
II.4.2.2- Caractéristiques des arylazides 9a-d
CHAPITRE III: SYNTHÈSE ET ÉVALUATION BIOLOGIQUE DE QUELQUES DÉRIVÉS DU 1, 2, 3-TRIAZOLE. ETUDE THÉORIQUE DE LA RÉACTION DE CYCLOADDITION
III.1- SYNTHÈSE DES TRIAZOLES-1, 2, 3
III.1.1- Additions des arylazides aux β-dicarbonylés aliphatiques
III.1.1.1- Synthèse par voie classique
III.1.1.2- Synthèse sous activation micro-ondes
III.1.1.3- Synthèse en présence du catalyseur CuCl
III.1.1.4- Cas d’échec à la cycloaddition dipolaire-1,3
III.1.1.5- Étude comparative entre les trois voies de synthèse
III.1.1.6- Étude et détermination structurale des composés obtenus
III.1.2- Additions des arylazides aux -dicarbonylés cycliques
III.1.2.1- Synthèse par voie classique
III.1.2.2- Synthèse sous activation micro-ondes
III.1.2.3- Synthèse en présence du catalyseur CuCl
III.1.2.4- Discussions des résultats obtenus par les trois méthodes
III.1.3- Additions des arylazides aux β-dicarbonylés aromatiques
III.1.3.1 Synthèse par voie classique
III.1.3.2- Synthèse sous activation micro-ondes
III.1.3.3- Synthèse en présence du catalyseur CuCl
III.1.4- Additions des arylazides aux composés à méthylène actif
III.1.4.1- Synthèse par voie classique
III.1.4.2- Synthèse sous activation micro-ondes
III.1.4.3- Synthèse en présence du catalyseur CuCl
III.1.4.4- Cas d’échec à la cycloaddition dipolaire-1,3
III.2- TESTS BIOLOGIQUES
III.2.1- Tests antifongiques
III.2.1.1- Test sur milieu Pois chiche solide
III.2.1.2- Pourcentage d’inhibition par rapport au témoin
III.2.1.2-a Résultats de tests
III.2.2- Tests bactéricides
III.2.2.1- Test de sensibilité des triazoles
III.2.2.2- Résultats de tests
III.2.3- Tests cytotoxiques
III.2.3.1- Test de sensibilité des triazoles
III.2.3.2- Résultats de tests
III.3- ÉTUDE THEORIQUE DE LA REACTION DE CYCLOADDITION DE 4-NITROPHENYL AZIDE AUX COMPOSES β-DICARBONYLES EN UTILISANT LES CALCULS B3LYP/6-31G
III.3.1-Méthodes de calcul
III.3.2- Mécanisme de la réaction de cycloaddition
III.3.2.1- Étude de l’équilibre tautomerique des composés -dicarbonylés
III.3.2.2- Étude théorique de la réaction de cycloaddition entre l’énol 1’ ou 2’ et l’aryl azide 9a
III.3.2.3- Étude de processus de déshydratation
III.3.2.4- Géométrie des états de transition
III.3.2.5- L’analyse de la population naturelle
III.3.3- Analyse basée sur les indices de réactivité
III.3.4- Conclusion
III.4- CONCLUSION
III.5- PARTIE EXPERIMENTALE
CHAPITRE VI: RÉACTIONS DE CYCLOADDITION DIPOLAIRE-1,3 CATALYSÉES PAR LES MATÉRIAUX MÉSOPOREUX MCM-41
IV.1- INTRODUCTION
IV.1.1- Les matériaux mésoporeux
IV.1.2- Effet de l’incorporation d’un métal
IV.1.3- Effet de la présence de l’agent tensioactif
IV.1.4- Préparation des matériaux mésoporeux Ga-MCM-41 et Al-MCM-41
IV.1.5- Caractérisations des produits
IV.2- L’UTILISATION DES MATERIAUX MÉSOPOREUX DANS LA RÉACTION DE CYCLOADDITION DIPOLAIRE-1,3
IV.2.1- L’utilisation des matériaux mésoporeux dans la synthèse des triazoles en présence de la triethylamine
IV.2.1.1- La réaction de cycloaddition dipolaire-1,3 dans les conditions classiques
IV.2.1.2- L’addition de paranitrophénylazide aux différents composés à méthylène actif catalysée par Al-MCM-41
IV.2.1.3- L’addition de paranitrophénylazide aux différents composés à méthylène actif catalysée par Ga-MCM-41
IV.2.2- La synthèse des triazoles catalysée par les matériaux mésoporeux en absence de la triethylamine
IV.2.2.1- Optimisation des conditions opératoires
IV.2.2.2- L’addition de paranitrophénylazide aux différents composés à méthylène actif catalysée par Al-MCM-41 non-calciné en absence de la triéthylamine
IV.2.2.3- L’addition de paranitrophénylazide aux différents composés à méthylène actif catalysée par Al-MCM-41 calciné en absence de la triéthylamine
IV.2.2.4- L’addition de paranitrophénylazide aux différents composés à méthylène actif catalysée par Ga-MCM-41 non-calciné en absence de la triéthylamine
IV.2.2.5- La réaction de cycloaddition dipolaire-1,3 catalysée par Ga-MCM-41 calciné en absence de la triéthylamine
IV.2.2.6- Discussions des résultats
IV.2.3- Le recyclage des matériaux
IV.2.4- Étude comparative de différentes méthodes utilisées pour l’addition du paranitrophénylazide aux composés à méthylène actif
IV.3 CONCLUSION
IV.4- PARTIE EXPERIMENTALE
CONCLUSION GÉNÉRALE
APERÇU SUR LES PRODUITS SYNTHÉTISÉS AU COURS DE CE MÉMOIRE
ANNEXE
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