Anatomie de l’appareil respiratoire
La majorité des êtres vivants dépend fortement de la respiration cellulaire et donc de l’oxygène (O2). Chez l’homme et l’animal adapté au milieu aérien, les poumons ont pour rôle de fournir en oxygène le système circulatoire sanguin ainsi que de débarrasser ce dernier du dioxyde de carbone (CO2). Afin d’accomplir leur fonction, les poumons mobilisent 6 litres d’air par minute (L/min) en moyenne au repos et jusqu’à 200 L/min en cas d’exercice intense. Ces organes sont situés dans le thorax et sont reliés par la trachée avec les voies aériennes supérieures (nez bouche, larynx et une partie de la trachée). Ils forment avec ces dernières l’appareil respiratoire. Le parenchyme pulmonaire est recouvert par une séreuse, la plèvre : elle est constituée de deux feuillets séparés par un espace vide, la cavité pleurale. L’un des feuillets appelé plèvre viscérale est accolé aux poumons alors que l’autre, la plèvre pariétale, est accolé à la cage thoracique. Cette séreuse a pour rôle de limiter les frottements occasionnés par les mouvements respiratoires. Les poumons sont deux volumineux organes, de texture spongieuse et divisés en lobes par des scissures. On distingue chez l’Homme le poumon droit qui contient trois lobes (supérieur, moyen et inférieur) et le poumon gauche qui n’en contient que deux (supérieur et inférieur). Ces deux derniers sont asymétriques dû à la présence du cœur situé au centre gauche de la cage thoracique. On peut noter que le nombre de lobes pulmonaires peut être différent chez les animaux. Par exemple la majorité des rongeurs possèdent 4 lobes sur le poumon gauche et 3 sur le droit, à l’exception des souris et rats qui ne présentent pas de lobe sur le poumon gauche.
Anatomie et structure des vaisseaux pulmonaires
Les artères et les veines sont composées de trois tuniques concentriques bien distinctes autour de la lumière du vaisseau : l’intima, la media et l’adventice. La principale différence entre la structure des veines et des artères est l’épaisseur de la média qui est plus épaisse dans les artères, afin de résister aux fortes pressions auxquelles elles sont soumises. Etant donné la faible pression dans les veines, elles possèdent contrairement aux artères, des valves pour d’éviter un reflux du sang. Chaque tunique à des propriétés et des fonctions différentes :
L’intima est composée d’une fine couche de tissu conjonctif, appelée la membrane basale, sur laquelle repose un endothélium, composé d’une fine couche de cellules endothéliales. L’intima étant en contact direct avec le sang, l’endothélium assure un rôle anti-thrombotique et fibrinolytique. Enfin, l’endothélium est très important dans le trafic des cellules inflammatoires, puisque c’est au travers des cellules endothéliales que se déroule la diapédèse, phénomène permettant la migration de leucocytes depuis la circulation vers les tissus.
La média est la tunique centrale de la paroi des vaisseaux sanguins. Elle est la plus épaisse des trois couches du vaisseau et est respectivement séparée de l’intima et de la média par une limitante élastique interne et une limitante élastique externe. La média est essentiellement composée de couches de cellules musculaires lisses (CML), mais aussi de fibres d’élastine, de fibres de collagène et de protéoglycanes. Ces composants de la matrice extracellulaire permettent d’assurer à la fois une élasticité et une rigidité du vaisseau afin d’éviter une déformation suite à des changements de pression. Les CML sont impliquées dans le tonus vasculaire : elles permettent la vasoconstriction du vaisseau. Dans les artérioles, les couches de CML sont moins nombreuses, et il y a peu de fibres élastiques.
L’adventice est la couche la plus externe des vaisseaux, ayant un rôle de soutien et de protection. Elle se compose d’un tissu conjonctif (composé essentiellement de fibroblastes), de collagène et de fibres élastiques. On y trouve également de petits vaisseaux capillaires ayant pour rôle de vasculariser la paroi artérielle : les “vasa vasorum“ (vaisseaux dans les vaisseaux). Enfin, l’adventice est innervée par les fibres nerveuses du système autonome sympathique et parasympathique.
Définition et classification de l’hypertension pulmonaire
Définition
L’hypertension pulmonaire est une maladie multifactorielle où l’élévation progressive des résistances pulmonaires aboutit à une insuffisance cardiaque droite, pouvant conduire au décès. En effet, au repos la pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) d’un sujet sain est de 14±3 mmHg. L’hypertension pulmonaire (HTP) se définit simplement par une élévation de la PAPm au delà de 25 mmHg mesurée au repos lors d’un cathétérisme cardiaque droit. L’hypertension artérielle pulmonaire se définit par une PAPm supérieure à 25 mmHg au repos, une pression capillaire pulmonaire (PCP) inférieure à 15 mmHg et des résistances vasculaires pulmonaires (RVP) supérieure à 3 unités Wood18. Les RVP sont calculées selon la formule suivante : (PAPm-PCP) / DC, où DC est le débit cardiaque.
L’hypertension pulmonaire n’est décelable cliniquement que lorsqu’elle est établie. De plus, certains des symptômes sont assez peu spécifique de la maladie et peuvent être confondus avec d’autres pathologies : essoufflement à l’effort, grande fatigue, étourdissement, rythme cardiaque élevé, douleurs à la poitrine, lèvres ou peau de teinte bleutée et enflure des chevilles, jambes ou abdomen. De ce fait la maladie est largement sous-diagnostiquée et les traitements actuels améliorent les symptômes mais ne sont pas curatifs, cela en fait un problème important de santé publique.
On peut distinguer deux types d’HTP, en fonction de la PAPO (pression artérielle pulmonaire occluse) obtenue lors du cathétérisme cardiaque droit : on parle d’hypertension pulmonaire pré-capillaire si la PAPO est inférieure ou égale à 15 mmHg et d’hypertension pulmonaire post-capillaire si la PAPO est supérieure ou égale à 15 mmHg.
Classification des hypertensions pulmonaires
L’hypertension pulmonaire peut être causée par un nombre important de facteurs ou causes d’ordre génétique, environnemental, secondaire à d’autres maladies ou encore inconnu. C’est pourquoi a été mis en place pour la première fois en 1973 à Genève une classification des HTP, afin de faciliter le diagnostique et le traitement des différentes formes de la maladie. Cette classification a été maintes fois revisitée : Evian en 1998, Venise en 2003, Dana Point en 2008 et dernièrement Nice en 2013.
Dans cette dernière classification, les termes d’“HTP primaires“ et d’“HTP secondaires“, faisant respectivement référence à une cause non déterminée et provoquée par une maladie sous-jacente, ont été abandonné. Maintenant les HTP sont classées en 5 groupes. On distingue les HTAP, les HTP associées à des maladies du cœur gauche, les HTP associées à des maladies respiratoires chroniques, les HTP post-emboliques, et les HTP associées à des mécanismes multifactoriels incertains.
Groupe 1, les HTAP : elles seront décrites dans la partie suivante. Groupe 2, HTP associé à une cardiopathie gauche : la cardiopathie gauche provoque une élévation de la pression veineuse pulmonaire, induisant une élévation de l’ensemble de la circulation pulmonaire. Pour soigner ce type d’HTP il faut donc corriger cette anomalie et/ou améliorer la contractilité ventriculaire gauche. Groupe 3, HTP associé aux infections respiratoires et/ou l’hypoxémie : la cause principale est l’hypoxie alvéolaire provoquée par un séjour prolongé en haute altitude ou par une maladie pulmonaire chronique. Le traitement de référence pour ce groupe d’HTP est donc l’oxygénothérapie.
Groupe 4, HTP secondaire à une maladie thromboembolique chronique : après une ou plusieurs embolies pulmonaires, la persistance de caillots peut entrainer la maladie. On y observe un remodelage vasculaire pulmonaire, associé à une défaillance progressive du ventricule droit liée à l’obstruction provoquée par les caillots fibreux. Cette forme d’HTAP peut être traitée par opération chirurgicale, ou grâce à l’ssociation d’anticoagulants et d’un inhibiteur de l’endothéline (le Bosentan).
Groupe 5, HTP de mécanismes multifactoriels ou incertains : les diverses pathologies constituant des causes rare d’HTP sont regroupées dans cette cinquième catégorie, incluant par exemple les HTP dues à une compression extrinsèque des vaisseaux pulmonaires par des adénopathies, des tumeurs ou une fibrose médiatisnale.
Traitements de l’HTAP
Ces dernières années, de nombreux efforts ont été portés sur la recherche de nouveau traitement contre l’hypertension pulmonaire. En effet, le traitement conventionnel, qui consiste à une limitation à l’effort du malade et à des traitements non spécifiques (anticoagulant, diurétique et oxygénothérapie), permet de réduire les symptômes de la maladie, mais n’est pas curatif. C’est pourquoi des traitements plus spécifiques ont été développés afin de guérir la maladie et d’améliorer les conditions de vie des patients95. Les thérapies spécifiques ciblent les molécules et voies de signalisation démontrées comme importantes dans l’HTAP, telles que la voie de la prostacycline, la voie de l’endothéline et la voie de l’oxyde nitrique et de la guanylate cyclase soluble (GCs) (figure 9). Les traitements spécifiques ciblant la voie de la prostacycline entrainent une vasodilatation et une relaxation en augmentant les concentrations d’AMPc dans les CML :
L’époprosténol est un prostanoïde, analogue synthétique de la prostacycline. Il est instable, a une demi-vie courte (<5min) et est de ce fait injecté en intraveineux continu. Cependant, l’arrêt de perfusion peut entraîner un retour aggravé et potentiellement mortel de l’HTAP. Une nouvelle formulation a été introduite en 2008, stable pendant 24h à température normale.
Le treprostinil est un autre analogue de la prostacycline, avec les mêmes effets que l’époprosténol, mais qui a une meilleure durée de vie (>4 h) et une meilleur stabilité. Il peut être injecté en subcutané (traitement normal), intraveineux (si intolérance à la voie subcutanée), par voie orale (pour les patients atteints d’HTAP et naïfs de tout autre traitement) ou par inhalation (seulement utilisé pour les thérapies combinées). Les voies orale et aérienne pour ce traitement ne sont autorisées qu’aux Etats-Unis.
L’iloprost est une carbacycline analogue de la prostacycline, stable à température ambiante, avec une durée de vie de 20 à 30 min, pouvant être administrée en intraveineuse ou par inhalation.
Rôle de l’IL-1ß dans l’HTAP
Ainsi, l’inflammation chronique est un élément important dans la physiopathologie de l’HTAP avec une augmentation d’un grand nombre de cellules inflammatoires pulmonaires, de cytokines et de chimiokines. Cependant, le rôle de l’inflammation dans la maladie n’est pas encore très clair. En effet, l’inflammation peut être provoquée par les cellules vasculaires en prolifération qui synthétisent des médiateurs inflammatoires (cytokines, chimiokines) favorisant la formation d’un microenvironnement inflammatoire. Au contraire, dans les modèles animaux d’HTAP, on observe que l’inflammation précède le remodelage vasculaire, suggérant qu’une altération de l’immunité pourrait être un élément primaire dans le développement de la maladie.
L’initiation de l’inflammation en conditions non-infectieuses est complexe : elle fait intervenir des récepteurs particuliers de l’immunité innée appelés les PRRs (pattern-recognition receptors). Les PRRs incluent les NOD-like Receptor (NLRs) qui s’assemblent en complexes de haut poids moléculaire appelés inflammasomes, ainsi que les TLRs. Les inflammasomes, via l’activation de caspases pro-inflammatoires (en particulier la caspase-1), permettent la maturation et la sécrétion de l’IL-1β et de l’IL-18. L’activation des TLRs permet l’activation de la voie NF-κB, et donc la synthèse d’IL-1β, TNFα, et IL-6.
L’implication de l’IL-1β dans diverses pathologies inflammatoires est maintenant bien établie :
L’IL-1ß est la cause majeur des maladies auto-immunes rhumatologiques telles que la polyarthrite rhumatoïde, les syndromes périodiques associés à la cryopyrine (CAPS), la maladie de Still de l’adulte (AOSD) et la fièvre familiale méditerranéenne (FMF ou fièvre périodique).
Dans le diabète de type 1, appelé également diabète insulinodépendant, l’IL-1ß joue un rôle dans la perte des cellules bêta des îlots de Langerhans du pancréas.
L’IL-1ß apparaît comme jouant un rôle clef dans la formation et la progression des plaques d’athérosclérose, mais aussi dans les complications de la maladie : une augmentation de la cytokine provoque une déstabilisation puis la rupture de la plaque d’athérosclérose et la formation d’un thrombus.
Dans certains cancers, une implication forte de l’IL-1ß a été démontrée. La cytokine est anormalement élevée dans les mélanomes, les cancers du colon, du poumon et du sein169. L’IL-1ß favorise la croissance tumorale et la formation de métastases.
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Table des matières
INTRODUCTION
CHAPITRE 1 : Le poumon : aspects physiologiques et pathologiques
I. Aspects physiologiques de l’appareil respiratoire
1. Anatomie de l’appareil respiratoire
2. Les alvéoles
3. Circulation pulmonaire
4. Anatomie et structure des vaisseaux pulmonaires
5. Appareil ventilatoire
II. Les volumes pulmonaires
III. Mécanismes de défense des poumons
IV. Aspects pathologiques de l’appareil respiratoire
CHAPITRE 2 : L’inflammation dans l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)
I. L’Hypertension artérielle pulmonaire
1. Définition et classification de l’hypertension pulmonaire
a) Définition
b) Classification des hypertensions pulmonaires
c) Les hypertensions artérielles pulmonaires
2. Mécanismes moléculaires impliqués dans l’HTAP
a) BMPR2
b) Facteurs de croissances : VEGF, PDGF, EGF, FGF
c) Les facteurs vaso-actifs
d) Les canaux potassiques voltage dépendant (Kv)
e) Les composants de la matrice extracellulaire
3. Traitements de l’HTAP
II. Modèles animaux de l’HTAP
1. HTAP induite par hypoxie chronique
2. HTAP induite par hypoxie combinée au SUGEN
3. HTAP induite par la Monocrotaline (MCT)
4. Souris SM22-5HTT+
5. Pertinence des modèles expérimentaux
III. L’inflammation dans l’HTAP
1. Rôle des monocytes/macrophages
2. Autres infiltrats de cellules de l’immunité innée
a) Cellules dendritiques
b) Les cellules Natural Killer
c) Les mastocytes
3. Infiltrats de lymphocytes B et T dans l’HTAP
a) Les lymphocytes B
b) Les lymphocytes T
4. Rôle des cytokines et chimiokines
IV. Rôle de l’IL-1ß dans l’HTAP
1. Généralités
2. Historique des découvertes sur l’IL-1β
3. Effets biologiques de l’IL-1ß
4. Synthèse de l’IL-1ß
5. Le récepteur de l’IL-1ß
6. La voie de signalisation de l’IL-1ß
Etude 1 : Rôle de la voie de signalisation IL-1R1/MyD88 dans le développement et la progression de l’hypertension artérielle pulmonaire
Hypothèses de travail
Objectifs
RESULTATS
CHAPITRE 3 : Etude de la réponse vaccinale antigrippale chez les patients atteints de BPCO
I. La vaccination : généralités
1. Origine de la vaccination
2. Principe de la vaccination
3. Mécanismes de la vaccination
a) Les lymphocytes B
b) Les lymphocytes T
4. Types de vaccination
a) Les vaccins vivants
b) Les vaccins inertes
II. La vaccination antigrippale
1. Le virus de la grippe
a) Généralités
b) Cycle viral
2. Epidémiologie
a) Grippe saisonnière
b) Grippe pandémique
3. Le vaccin antigrippal
III. La BPCO : Généralités
1. Définition de la BPCO
2. Caractéristiques physiopathologiques
a) Remodelage bronchique
b) Emphysème
c) HTAP
d) Atteintes systémiques
3. Epidémiologie de la BPCO
4. Diagnostic de la BPCO
5. Facteurs de risques de la BPCO
IV. L’inflammation dans la BPCO
1. Implication des cellules de l’immunité innée
a) Les macrophages
b) Les neutrophiles
2. Implication des cellules de l’immunité adaptative
3. Implication de la sénescence – immunosénescence
V. Exacerbations et vaccination antigrippale dans la BPCO
1. Les exacerbations dans la BPCO
2. Impact de la grippe sur les exacerbations de BPCO
Etude 2 : Altération des réponses humorales et cellulaires à la vaccination antigrippale dans la broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO)
Hypothèses de travail
Objectifs
RESULTATS
DISCUSSION ET PERSPECTIVES
BIBLIOGRAPHIE
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