Pharmacocinétique et pharmacodynamie des AOD

Les AOD représentent une alternative au traitement de référence par AVK – warfarine, fluindione, acénocoumarol – lorsque l’INR (international normalized ratio) cible est difficile ou impossible à atteindre (marge thérapeutique étroite). Ils peuvent être prescrits en première intention au même titre que les AVK en fonction des critères clinico-biologiques du patient (14). Les AOD offrent théoriquement l’avantage de présenter un index thérapeutique élargi par rapport aux AVK et nécessitent moins de suivi biologique spécifique (moindre variabilité interindividuelle nécessitant des adaptations posologiques). Ils sont également moins sujets à des interactions médicamenteuses et alimentaires par rapport aux AVK (moindre variabilité intra-individuelle d’exposition au traitement).

L’évolution de consommation des AVK et AOD en France en nombre de doses définies journalières (DDJ) sont présentées dans les Figure 2 et Figure 3 (données ANSM, 2008-2017).

Bien que leur ASMR soit mineure ou absente, les AOD sont de plus en plus prescrits en comparaison aux AVK, en accord avec les recommandations établies en 2016 par l’ESC (european society of cardiology) et l’ACCP (american college of chest physicians) (15,16).

Les déclarations d’évènements indésirables reçues par le centre régional de pharmacovigilance (CRPV) de Haute-Normandie de 2009 à 2017 concernant les AOD étaient au nombre de 258, dont 5 % de décès (n=12), 20 % de mise en jeu du pronostic vital, 5 % d’autres situations médicales graves, 40 % d’hospitalisation (ou prolongation d’hospitalisation) et 30 % jugés sans gravité. Les patients concernés ont un âge moyen de 74 ans, et sont autant de femmes que d’hommes. A période égale, depuis la commercialisation de l’apixaban (2013-2017), la part des déclarations pour chaque molécule est de 17 %, 60 % et 23 % pour le dabigatran, le rivaroxaban et l’apixaban respectivement. Le taux global de déclarations pour des événements thromboemboliques ou hémorragiques sous traitement par AOD est de 55 %, soit 141 événements. Leur répartition par types d’évènements indésirables est indiquée dans le Tableau 3.

Les autres effets indésirables déclarés étaient principalement des perturbations du bilan hépatique, des allergies (éruptions cutanées…), des diarrhées et de l’anémie.

La prise en charge des évènements hémorragiques sous AOD reste généralement plus compliquée qu’avec les AVK dont l’action est réversible par administration de l’antidote vitamine K. A ce jour, le dabigatran est la seule molécule pour laquelle un agent de neutralisation spécifique, l’idarucizumab, est commercialisé en France.

Une hémorragie grave est définie par l’existence d’au moins un des critères suivants (17–19) :

– hémorragie non contrôlée par les moyens usuels, nécessitant un geste chirurgical, endoscopique ou de radiologie interventionnelle ;

– instabilité hémodynamique : pression artérielle systolique (PAS) <90 mmHg ou diminution de 40 mmHg par rapport à la PAS habituelle ou pression artérielle moyenne <65 mmHg, ou tout signe de choc ;

– chute de 2 g/dL d’hémoglobine ou transfusion de 2 culots de globules rouges (CGR) ;

– localisation associée à un pronostic vital ou fonctionnel : intracrânienne/intraspinale, intraoculaire/rétro-orbitaire, hématome musculaire profond et/ou syndrome de loge, hémorragie digestive aiguë, hémothorax, hémopéritoine/rétropéritoine, hémopéricarde.

De par leur mécanisme d’action, les médicaments anti-IIa et anti-Xa perturbent les tests de coagulation standards : augmentation du temps de quick (TQ) / diminution du taux de prothrombine (TP), augmentation du temps de céphaline activée (TCA) et augmentation du temps d’écarine (ECT) (Tableau 4) (20). L’augmentation de ces paramètres est concentration-dépendante et molécule-dépendante (21). Il est important de connaître l’impact des AOD sur ces tests de coagulation pour éviter une mauvaise interprétation des résultats pouvant conduire à une mauvaise prise en charge.

Ces tests ne sont donc pas interprétables pour évaluer l’efficacité des AOD et leur tolérance en routine. Il existe des tests spécifiques mesurant l’activité anti-IIa ou anti-Xa, dont les résultats sont rendus en équivalents « concentration sanguine du médicament » exprimée en ng/mL (22,23). Ces tests sont indiqués dans les situations suivantes : syndrome hémorragique (ou récidive thrombotique) ou acte chirurgical urgent. En ce qui concerne les actes invasifs ou chirurgicaux programmés, ces tests n’ont pas leur place (sauf situations exceptionnelles) : un arrêt pré-opératoire de l’AOD est suffisant, selon les recommandations du groupe d’intérêt en hémostase péri opératoire (GIHP) (24).

Plusieurs études décrivent la relation entre les événements hémorragiques et la concentration sanguine élevée de ces AOD (25–27), ce qui pose la question de la nécessité d’une surveillance biologique, notamment par un suivi thérapeutique pharmacologique (STP) régulier. Ceci est d’autant plus vrai qu’il existe une importante variabilité intra- et inter-individuelle d’exposition (Tableau 5), notamment chez les sujets à risque (patients âgés, insuffisants rénaux ou hépatiques, dénutris) (14,28,29).

En s’appuyant sur les études cliniques RE-LY pour le dabigatran (30) et ROCKET-AF pour le rivaroxaban (31), ainsi que sur les données pharmacocinétiques, le GIHP a émis des propositions de prise en charge en fonction de la concentration sanguine, lorsqu’un acte chirurgical est nécessaire (32) (Tableau 6). Cependant, il est important de rappeler que ces avis d’experts ne correspondent pas à des recommandations.

L’idarucizumab est un antidote du dabigatran disponible depuis fin 2016. C’est un fragment d’anticorps monoclonal (Fab) humanisé dirigé contre le dabigatran. Son affinité pour le dabigatran est 350 fois supérieure à l’affinité du dabigatran pour la thrombine (facteur IIa). Son activité est considérée comme très rapide et complète (35). La dose recommandée d’idarucizumab est de 5 g (2 x 2,5 g). Sa demi-vie étant d’environ 15 à 17 h, un rebond de la concentration sanguine du dabigatran peut survenir (notamment chez les patients insuffisants rénaux), associé parfois à de nouveaux saignements (36). Une deuxième administration de 5 g peut être nécessaire dans certains cas – réapparition de saignement cliniquement pertinent ou menaçant le pronostic vital ou patient nécessitant une deuxième intervention chirurgicale (37). Le traitement par dabigatran peut être réintroduit 24 h après administration de l’idarucizumab, lorsque la situation clinique est stabilisée (37). L’étude de Glund et al. en 2015 sur la tolérance et la sécurité d’emploi de l’idarucizumab versus placebo chez des volontaires sains, de sexe masculin, âgés de 18 à 45 ans, a montré une bonne tolérance et l’absence de toxicité, notamment pour le risque thrombotique, indépendamment de la dose administrée (de 20 mg à 8 g) (38). L’idarucizumab ne présente pas de propriétés pro-coagulantes et n’interagit pas avec les autres traitements non spécifiques pouvant être utilisés de manière concomitante (39). Cependant, dans l’étude d’efficacité et de sécurité d’emploi RE-VERSE-AD (phase III) (36,40), l’idarucizumab n’a pas été comparé aux traitements de référence ni à un placebo, et le critère de jugement était le temps de thrombine et non pas la mortalité, ce qui peut être contesté. Le taux d’événements thromboemboliques survenant précocement après son administration est de l’ordre de 6 à 7 % (36). De plus, un nombre croissant de case-reports mentionnent un possible lien entre l’utilisation de l’idarucizumab avant thrombolyse chez des patients sous dabigatran atteints d’un AVC et la survenue de complications cliniques (41,42). Le temps entre l’administration de l’idarucizumab et la dernière prise de dabigatran, ainsi que les comorbidités des patients, seraient à prendre en compte pour éviter la survenue de ces complications. Dans une lettre à l’éditeur, Cappellari rappelle également que, dans ce domaine, les résultats négatifs ne sont pas souvent publiés, contrairement aux bons résultats d’efficacité et de sécurité d’emploi (41).

L’andexanet alpha est un agent de neutralisation du rivaroxaban et de l’apixaban. Cette molécule consiste en un facteur Xa recombinant modifié par inactivation des domaines riches en acide carboxyglutamique (Gla) : il s’agit du GDFXa (Gla-domainless Factor Xa). Cette molécule peut lier les anti-Xa mais n’active pas la prothrombine (facteur II) en thrombine (facteur IIa) (43). La demande d’AMM est en cours d’évaluation par l’agence europénne du médicament (EMA). Il a été approuvé par la FDA (food and drug administration) le 04/05/2018, sous le nom d’ANDEXXA.
Son administration consiste en un bolus (15 à 30 min) suivi d’une perfusion intraveineuse de 2 h en raison de sa courte demi-vie (environ 1 h) (44). Les posologies sont différentes en fonction de l’AOD :
– rivaroxaban : bolus de 800 mg + 8 mg/min en IV sur 2 h ;
– apixaban : bolus de 400 mg + 4 mg/min en IV sur 2 h.
Son action ne provoque pas d’effondrement rapide des concentrations sanguines en rivaroxaban ou apixaban, tel que l’on peut l’observer avec l’idarucizumab pour le dabigatran. Concernant son profil de sécurité, l’étude ANNEXA-4, réalisée sur 67 patients, a mis en évidence la survenue d’événements thromboemboliques pour 18 % des patients dans le mois qui a suivi l’administration ainsi qu’une incidence de décès de 15 % (45).

Le ciraparantag (appelé également PER977) est agent de neutralisation universel des anti-Xa (dont le fondaparinux), anti-IIa et des héparines. Cette molécule est synthétique et de faible poids moléculaire (46). Elle est en cours de développement clinique (phase II).

Le complexe entre le GDFXa et α2-macroglobuline est une nouvelle perspective d’antidote pour les anti-Xa. Elle ne montre ni action anticoagulante ni action thrombogène in vitro et in vivo, et réduirait simplement la fraction d’anti-Xa circulante (43).

Le recours à l’hémodialyse n’est possible que pour le dabigatran. Elle permet de réduire sa concentration de 40 à 60 % en 4 heures (47).

Le charbon actif peut être utilisé si la dernière prise de l’AOD a eu lieu dans les 2 à 4 dernières heures (19).

Le dabigatran est administré sous forme de prodrogue, le dabigatran étexilate. Sa biodisponibilité est de 7 % (48). C’est un substrat de la P-gp, ce qui implique des interactions médicamenteuses avec des inducteurs puissants de la P-gp (rifampicine, millepertuis, carbamazépine, phenytoïne…) et des inhibiteurs de la P-gp (kétoconazole par voie systémique, itraconazole, ritonavir, ciclosporine, clarithromycine, dronédarone, amiodarone, quinidine, vérapamil, ticagrélor) (8,48). Le dabigatran étexilate est activé par des carboxylestérases (CES) intestinales (isoforme CES2) et hépatocytaires (isoforme CES1), pour former des métabolites à courte durée de vie, BIBR 951 et BIBR 1087. Une hydrolyse non enzymatique transforme également la prodrogue en BIBR 1087. Les métabolites intermédiaires sont à leur tour hydrolysés par CES1 dans les hépatocytes pour conduire au dabigatran actif (49,50). La liaison du dabigatran aux protéines plasmatiques est de 35 % (51). Le dabigatran est métabolisé en faible proportion (<10 %) par les UGT isoformes 1A9, 2B7 et 2B15, conduisant à quatre métabolites actifs (50). Le dabigatran n’est pas métabolisé par les CYP450 et n’a pas de propriété inductrice ou inhibitrice des CYP450, sauf à concentration supra-thérapeutique (in vitro à 100 µM : inhibition des CYP3A4 et CYP2E1) (48,51). Le dabigatran et ses métabolites sont éliminés principalement par voie urinaire (80-90 %). Sa demi-vie d’élimination plasmatique est relativement longue : 12 à 17 h (48).

Le rivaroxaban dispose d’une bonne biodisponibilité par voie orale, de l’ordre de 80 % (7). Le pic de concentration plasmatique est obtenu 2 à 4 h après la prise. La variabilité interindividuelle d’exposition est importante : 30 à 40 %. Le rivaroxaban est transporté par la P-gp et la protéine BCRP, codée par le gène ABCG2 (52). Il est fortement lié aux protéines plasmatiques (92-95 %) (53). Les deux tiers de la dose administrée sont métabolisés, principalement par la voie des cytochromes P450 isoformes 3A4, 3A5 et 2J2 (CYP3A4, CYP3A5 et CYP2J2) et également par des mécanismes indépendant des CYP450. Cette métabolisation conduit à la formation de 18 métabolites inactifs différents, à leur tour éliminés à 50 % par voie urinaire et 50 % par voie fécale. Le tiers restant du rivaroxaban est éliminé sous forme inchangée par voie urinaire. Sa demi-vie moyenne d’élimination plasmatique est de 10 h. Le rivaroxaban ne présente pas d’effet inducteur ou inhibiteur des CYP450 (9). L’administration d’inhibiteurs enzymatiques puissants des CYP3A4/5 et de la P-gp (tels que ritonavir, kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole….) augmente d’un facteur 2,6 en moyenne les concentrations plasmatiques du rivaroxaban, ce qui majore significativement sa pharmacodynamie et le risque de saignement (9). Cependant, l’augmentation dans une moindre mesure de la concentration plasmatique avec d’autres inhibiteurs puissants des CYP3A4/5 et/ou de la P-gp (tels que érythromycine, clarithromycine, fluconazole), n’a pas été jugée cliniquement pertinente ; les données concernant la dronédarone sont limitées (9). L’administration concomitante du rivaroxaban avec des inducteurs enzymatiques puissants des CYP3A et de la P-gp (rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis) est susceptible de réduire sa concentration plasmatique (9).

L’apixaban présente une biodisponibilité par voie orale d’environ 50 % (7). La concentration plasmatique maximale est atteinte 3 à 4 h après la prise. Les variabilités intra-individuelle et interindividuelle sont de l’ordre de 20 % et 30 % respectivement (10). L’apixaban est transporté par la P-gp et la BCRP. La liaison aux protéines plasmatiques est forte (87 %) (53). Un quart de la quantité absorbée est transformé en métabolites inactifs par les CYP3A4 et CYP3A5 principalement, mais aussi par les CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et CYP2J2 (52). L’apixaban est excrété pour 27 % dans les urines sous forme inchangée. Le reste de l’apixaban et les métabolites inactifs sont éliminés par voie fécale. Sa demi-vie est d’environ 12 h (10). L’administration concomitante d’inhibiteurs enzymatiques puissants des CYP3A4/5 et de la P-gp augmente d’un facteur 2 en moyenne la concentration sanguine de l’apixaban (10). D’autres substances actives, plus faiblement inhibitrices des CYP3A4/5 et de la P-gp (diltiazem, naproxène, clarithromycine, amiodarone, vérapamil, quinidine), peuvent augmenter de façon moins marquée la concentration plasmatique de l’apixaban (10). A l’inverse, la co-administration d’apixaban avec des inducteurs enzymatiques des CYP3A4/5 et de la P-gp (rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis) peut réduire sa concentration plasmatique (10).

La biodisponibilité de l’edoxaban est de l’ordre de 60 % (7). La concentration maximale est atteinte en 1 à 2 h. L’edoxaban est substrat de la P-gp. Il se lie aux protéines plasmatiques à hauteur de 55 % (53). Il est métabolisé par la CES1 et le CYP3A4/5 (52) en 3 métabolites actifs en faible proportion (environ 10 %), dont le M4 est substrat du transporteur OATP1B1 (organic anion transporter protein 1B1) codé par le gène SLCO1B1 (solute carrier organic anion transporter family, member 1B1). L’élimination de l’edoxaban est à 35 % par voie urinaire, le reste de la fraction inchangée et des métabolites étant excrétés par voie fécale. Sa demi-vie est de 10 à 14 h (11). Les inhibiteurs enzymatiques puissants de la P-gp augmentent l’exposition systémique de l’edoxaban d’un facteur 1,5 à 2 (11).

Les cytochromes P450 sont des hémoprotéines participant au métabolisme de nombreux composés endogènes et exogènes (ou xénobiotiques) par différentes réactions d’oxydoréduction (54). Elles sont réparties en 4 familles : CYP1, CYP2, CYP3 et CYP4.

Le CYP3A4 et le CYP3A5 sont des isoenzymes appartenant à la sous-famille CYP3A (Figure 5). Le CYP3A4 est principalement exprimé dans le tissu hépatique et minoritairement dans l’intestin. Le CYP3A5 est plus faiblement exprimé dans le tissu hépatique. Il est également présent au niveau du rein, du poumon ou du colon (54). Le CYP3A4 est l’isoforme prédominante du CYP450 dans le foie humain adulte (30 %). Les CYP3A4 et CYP3A5 possèdent près de 85 % de substrats en commun et le CYP3A4 est responsable du métabolisme d’environ 60 à 75 % des médicaments (55,56). Le CYP3A4 est caractérisé par une importante variabilité interindividuelle de son activité métabolique. Elle résulte majoritairement de l’activité de facteurs de régulation, notamment l’activité inhibitrice ou inductrice de certains xénobiotiques, et minoritairement de polymorphismes génétiques (56).
Les gènes CYP3A4 et CYP3A5 sont situés sur un même locus du chromosome 7 (56). Le gène CYP3A4 comporte 13 exons et 12 introns (environ 27 kb) (59). A ce jour, près d’une cinquantaine de variants ont été décrits. La majorité d’entre eux n’ont pas d’impact sur l’expression ou la fonction du CYP3A4 (56). Le CYP3A4*22 (rs35599367) est le variant le plus fréquent avec une fréquence de 5 % en population caucasienne (60). Il est situé dans l’intron 6 (15389 C>T) et engendre une diminution d’activité du CYP3A4 (55). Le CYP3A5 se compose 9 exons. Il comporte 25 variants alléliques, dont le CYP3A5*3 (rs776746, 6986A>G), responsable d’une perte de fonction par apparition d’un codon stop prématuré : c’est le variant le plus fréquent et le plus étudié (61). Ce variant est très fréquent dans la population caucasienne (94 %) (62), ce qui explique que seulement 5 à 10 % des caucasiens expriment une protéine fonctionnelle, contre 60 % des africains ou afro-américains (54). Selon une étude japonnaise, les haplotypes des CYP3A4 et CYP3A5 seraient en déséquilibre de liaison partiel (63).

Le cytochrome P450 2C19 (Figure 6) participe au métabolisme hépatique de nombreux médicaments tels que les antidépresseurs, les benzodiazépines, les inhibiteurs de la pompe à proton (IPP) et la prodrogue clopidogrel (antiagrégant plaquettaire). Cette enzyme est exprimée principalement dans le tissus hépatique, et dans une moindre mesure dans le tissus intestinal (64). Le CYP2C19 est sensible aux inducteurs enzymatiques tels que la rifampicine, le ritonavir, la dexaméthasone et le millepertuis (65), ainsi qu’aux inhibiteurs enzymatiques tels que les inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (ISRS), les IPP et les contraceptifs à base d’œstrogènes (qui inhibent la transcription du gène et donc l’activité du CYP2C19) (66).