Tumeurs broncho-pulmonaires

L’adénocarcinome est le type histologique le plus fréquent, 40 à 50% des carcinomes pulmonaires non à petites cellules (CPNPC). Il touche aussi bien les fumeurs que les non-fumeurs mais est plus représenté chez la femme (40% des CPNPC vs 30% chez les hommes).

Quelles que soient les modalités de l’intervention (wedge puis exérèse complémentaire ou lobectomie/pneumectomie d’emblée), les recommandations restent les mêmes.

Les informations importantes doivent être fournies à l’anatomopathologiste : les principaux antécédents notamment cancérologiques, les traitements entrepris avant la chirurgie (chimiothérapie néo-adjuvante, radiothérapie, traitement par laser pour les tumeurs endobronchiques), la situation de la tumeur, les données endoscopiques, le type histologique s’il est connu, le tabagisme et d’éventuelles expositions professionnelles (amiante, silice, cobalt…).

• Wedge

Il s’agit d’une exérèse chirurgicale non systématisée, généralement effectuée pour la résection de métastases ou quand la nature exacte de la lésion n’a pas pu être établie en préopératoire, dans ce cas, elle est toujours accompagnée d’un examen extemporané. Ces résections comportent une face externe tapissée par la plèvre et une face interne parenchymateuse fermée par une ou plusieurs rangées d’agrafes qu’il faut retirer au ciseau au plus près. Le parenchyme dégagé est considéré comme la limite de résection. La pièce est mesurée et palpée sans compression afin de

percevoir grossièrement la consistance et la forme du foyer d’induration. La petite taille de la lésion ne représente pas une contre-indication à l’examen extemporané.

• Lobectomie, bi-lobectomie ou pneumectomie

L’examen de la coupe chirurgicale est systématique si la tumeur est proximale, il est éventuellement complété par un examen extemporané des sections vasculaires en cas de lésion macroscopiquement suspecte. La présence de cellules tumorales associées à du mucus dans la lumière ne doit pas être assimilée à une extension pariétale et n’est donc pas signalée au chirurgien.

Il faut consigner la présence d’un épaississement, de rétraction, d’accolement scissural sur la face externe, la présence d’un lambeau péricardique ou un segment d’oreillette gauche sur le versant hilaire.

La palpation du parenchyme pulmonaire est un geste capital, très informatif qui permet de localiser la tumeur et d’en évaluer la taille. Elle permet également de repérer d’autres anomalies à distance et s’avère plus rentable que les sections centimétriques.

Après 18 à 24 heures de fixation formolée (formol tamponné), la pièce est disséquée le plus souvent en suivant l’axe bronchique. L’examen doit permettre de fournir les éléments suivants :

– Site (proximal ou distal) et localisation segmentaire la plus précise possible

– Taille selon au moins 2 axes, parfois difficile à évaluer parfois du fait des pneumopathies de voisinage

– Forme, teintes et consistance

– Distance macroscopique à la section chirurgicale (sans omettre la coupe bronchique prélevée pour l’examen extemporané) ; cette distance qui est mesurée à partir de la base d’implantation n’est pas toujours facile à évaluer

– Rapport avec une bronche

– Distance macroscopique à la plèvre viscérale

– Présence de foyers tumoraux satellites

– Présence de lésions non tumorales à distance de la tumeur

– Examen et mesure des ganglions prélevés sur la pièce ou transmis à part par le chirurgien

Les adénocarcinomes pulmonaires peuvent être uniques ou multiples, de petite ou de grande taille. Cinq modes de présentation sont décrits :

– La plus fréquente est la localisation distale. La lésion blanchâtre est centrée par une fibrose desmoplasique et s’accompagne d’une rétraction de la plèvre en regard (n°1 sur la figure 1).

– Le deuxième mode de présentation est la localisation endobronchique ou centrale (n°2 sur la figure 1).

– Le troisième mode est la présentation mimant une pneumopathie comme on l’observe fréquemment dans les carcinomes bronchioloalvéolaires ou papillaires (n°3 sur la figure 1).

– La quatrième forme est une réaction pleurale diffuse et épaisse dite « carcinome pseudoépithéliomateuse » (n°4 sur la figure 1).

– La dernière forme est très rare et survient dans des zones de fibrose interstitielle (n°5 sur la figure 1).

Les classifications de cancers du poumon publiées en 1967, 1981 et 1999 ont été écrites par des pathologistes pour des pathologistes. Ce n’est qu’en 2004 que la classification a introduit des données cliniques et génétiques. Malgré les précisions et la clarification apportée en 2004, la classification selon l’OMS n’est toujours pas satisfaisante et ce, notamment pour les adénocarcinomes.

L’adénocarcinome est le sous type histologique le plus fréquent dans les cancers du poumon, ils représentent près de 50% de tous les cancers de cet organe. Il existe de grandes différences au sein de cette entité histologique aussi bien sur le plan clinique, histologique, moléculaire et même histologique. Récemment, l’IASLC (International Association for the Study of Lung Cancer), l’ » TS ( » merican Thoracic Society) et l’ERS (European Respiratory Society) ont conjointement proposé une nouvelle classification des adénocarcinomes pulmonaires a été élaborée. Cette nouvelle classification doit être intégrée dans la prochaine version de l’OMS (15).

Classification des lésions pré-néoplasiques glandulaires et des adénocarcinomes pulmonaires selon l’OMS 2004

• Hyperplasie adénomateuse atypique (AAH) : il s’agit d’une lésion millimétrique (< 5mm) considérée comme la lésion précurseur du carcinome bronchiolo- alvéolaire. Cette lésion est le plus souvent de découverte fortuite sur un scanner ou lors d’une analyse histologique d’un prélèvement. Son incidence varie de 5,7% dans les séries autopsiques pour atteindre 21,4% chez des patients porteurs d‘adénocarcinomes. Elle correspond histologiquement à une prolifération faite de cellules alvéolaires modérément atypiques et reposant le long des parois alvéolaires et des bronchioles respiratoires.

• Adénocarcinome acineux : il s’agit d’une tumeur dont les cellules cubiques ou cylindriques forment des tubes ou des glandes.

• Adénocarcinome papillaire : les tumeurs sont constituées de papilles néoformées à partir des parois alvéolaires et revêtues de cellules tumorales cubiques ou cylindriques sécrétant de la mucine ou non. Le contingent papillaire présente un caractère agressif. En 2010, une équipe japonaise a identifié une composante papillaire dans 60% des cas de cancers pulmonaires primitifs qu’elle a étudiés (228 cas sur 445), cependant cette composante n’est majoritaire (contingent papillaire > 75%) que dans de très rares cas (3,8% des adénocarcinomes) (16, 17).

• Carcinome bronchioloalvéolaire (BAC) : il est constitué de cellules bronchiolo- alvéolaires atypiques qui colonisent les parois alvéolaires et bronchiolo-alvolaires de proche en proche sans modifier l’architecture pulmonaire sous-jacente. Il s’agit donc d’une tumeur in situ qui n’envahit ni le stroma, ni la plèvre, ni les vaisseaux. Ce diagnostic, qui requiert l’analyse de toute la lésion, ne peut donc être formulé sur une biopsie et encore moins sur un prélèvement cytologique. Le carcinome bronchiolo-alvéolaire, dans sa forme pure, représente 3% à 6% des carcinomes pulmonaires et mesure généralement moins de 2 cm. Il survient préférentiellement chez les femmes, les non-fumeurs et les asiatiques. Son traitement chirurgical conservateur est curatif. Depuis 2004, les tumeurs d’architectures bronchiolo-alvéolaires et présentant un foyer d’invasion au centre de type acinaire ou papillaire doivent être appelées adénocarcinomes mixtes. Il en existe trois types :

 les non-mucineux : ils sont souvent uniques dérivant de cellules de Clara (cellules cylindriques au cytoplasme éosinophile et au noyau apical) et de pneumocytes II (cellules cubiques au cytoplasme clair)

 les mucineux : ils peuvent être multicentriques, ils sont de bas grade et peu atypiques

 les mixtes mucineux et non-mucineux : ils représentent environ 10% des BAC

• Adénocarcinome solide avec formation de mucine : il est fait de cellules de grande taille dont la nature glandulaire n’est affirmée que lorsque l’on peut démontrer la présence de vacuoles de mucines dans leur cytoplasme.

• Adénocarcinome mixte : il représente la grande majorité des adénocarcinomes pulmonaires (85%), il associe deux contingents ou plus.

• Adénocarcinome fœtal : il est constitué de structures glandulaires faites de cellules non ciliées riches en glycogène ressemblant aux tubules pulmonaires fœtaux. Il peut prendre un aspect endométrioïde. La forme bien différenciée est la plus fréquente, elle est de bon pronostic et s’observe chez les jeunes femmes non fumeuses.

• Adénocarcinome mucineux (colloïde): il s’agit de lésions semblables à leurs homologues du tractus gastro-intestinal, on observe des flaques de mucus sécrété par des cellules atypiques bien différenciées.

• Cystadénocarcinome mucineux : Il s’agit d’une lésion bien limitée parfois encapsulée, kystisée au centre et sécrétant de la mucine.

• Adénocarcinome à cellules en bague à chaton : il est fréquemment associé à d’autres contingents tumoraux pulmonaires. Avant de poser le diagnostic, il est indispensable d’éliminer la possibilité d’une métastase d’un adénocarcinome gastrique.

• Adénocarcinome à cellules claires : fréquemment associé à d’autres contingents tumoraux, il peut être dans de rares cas majoritaire. Il faut avant éliminer la présence d’une tumeur primitive rénale.

Les changements majeurs de cette nouvelle classification par rapport à celle de l’OMS 2004 sont (18) :

• La disparition du terme bronchiolo-alvéolaire :

l’ancienne terminologie de carcinome bronchiolo- alvéolaire est remplacée par celle d’adénocarcinome in situ, le plus souvent non mucineux et dont l’architecture est lépidique pure, c’est-à-dire sans zone d’invasion ni envahissement vasculaire ou pleural (respect absolu de l’architecture alvéolaire).

• L’apparition d’une catégorie supplémentaire avec l’adénocarcinome à invasion minime : il s’agit d’adénocarcinome isolé d’architecture lépidique de moins de 3cm et comportant une zone invasive de moins de 5mm. Tout comme pour les adénocarcinomes in situ la survie à 5 ans est de 100%.

• La suppression de la vaste catégorie des adénocarcinomes invasifs mixtes : la vaste catégorie des adénocarcinomes mixtes a été supprimée et le diagnostic d’adénocarcinome invasif doit maintenant préciser la composante architecturale prédominante, en déclinant par ordre de pourcentage dégressif toutes les composantes.

• Les adénocarcinomes d’architecture micro- papillaire apparaissent comme un nouveau sous-type histologique car ils sont reconnus comme étant de mauvais pronostic.

• Le terme de carcinome bronchiolo-alvéolaire mucineux est remplacé par celui d’adénocarcinome infiltrant mucineux (en effet les carcinomes bronchiolo-alvéolaires in situ mucineux sont extrêmement rares). Ces derniers sont très différents des adénocarcinomes in situ (anciennement carcinome bronchiolo-alvéolaire non mucineux). Ces différences sont cliniques, radiologiques, pronostiques et moléculaires (les adénocarcinomes mucineux présentent le plus souvent une mutation de KRAS sans mutation du gène EGFR et d’expression du TTF1) (19, 20).

L’intérêt de cette nouvelle classification réside dans sa valeur pronostique, démontrée pour les adénocarcinomes de stade I, permettant d’identifier trois groupes pronostiques selon leur sous-type histologique :

– ceux de bon pronostic incluant les adénocarcinomes in situ et les adénocarcinomes à invasion minime

– ceux de pronostic intermédiaire comprenant les adénocarcinomes à prédominance tubulaire ou papillaire

– ceux de mauvais pronostic, constitués par les adénocarcinomes à prédominance solide, mucineux ou micro-papillaire

1.  Tumeurs broncho-pulmonaires

1.1.  Epidémiologie

1.2.  Facteurs de risques

1.3.  Classification histologique

2.  L’adénocarcinome

2.1.  Epidémiologie

2.2.  Prise en charge macroscopique d’un prélèvement pulmonaire

2.3.  Présentation macroscopique des adénocarcinomes

2.4.  Classification histologique des adénocarcinomes pulmonaires selon l’OMS 2004

2.5.  Classification des adénocarcinomes pulmonaires proposée par l’IASLC/ATS/ERS

2.6.  Facteurs pronostiques histologiques

2.7.  Immunohistochimie

2.8.  Classification TNM

2.9.  Prise en charge thérapeutique

3.  Cancérogénèse

3.1.  Introduction

3.2.  Instabilité génomique

3.3.  Hypothèse sur les modèles séquentiels histologiques et moléculaires à l’origine des  adénocarcinomes

4.  Identification d’une nouvelle anomalie génétique intéressant les cancers pulmonaires non à

petites cellules

4.1.  Oncogenèse de ALK

4.2.  Implication du gène ALK dans le cancer du poumon

4.3.  Facteur pronostic de l’altération du gène ALK dans les CPNPC

4.4.  ALK un nouveau candidat pour la thérapie ciblée

4.5.  Caractéristiques épidémiologiques, histologiques, immuno-histochimiques et  moléculaires

4.6.  Détection du réarrangement du gène ALK

4.7.  Existe-t-il une corrélation entre le pourcentage de cellules tumorales ALK+ détectées en  FISH et la réponse thérapeutique ?

OBJECTIFS DE L’ETUDE

1.  Données anatomopathologiques et cliniques

2.  Diagnostic histologique

3.  Analyse par technique de FISH sur blocs de paraffine

3.1.  Etapes techniques

3.2.  Sonde Vysis Break Apart (AbbottÆ)

3.3.  Sonde de fusion Poseidon (KreatechÆ)

4.  Analyse par immunohistochimie

1.  Résultats par FISH (sonde AbbottÆ)

2.  Résultats par sonde FISH KreatechÆ

3.  Résultats de l’immunohistochimie (IHC)

3.1.  Anticorps ALK clone 5A4 (AbcamÆ)

3.2.  Anticorps ALK clone ALK1 (DAKOÆ)

3.3.  Anticorps anti-p63

3.4.  Sous-types histologiques des cas présentant un remaniement du gène ALK avec la FISH85

1.  Evaluation de la FISH AbbottÆ

1.1.  Taux de FISH non contributives

1.2.  Lecture de la FISH

1.3.  Résultats des cas de FISH interprétables

1.4.  Comparaison entre la sonde de split d’AbbottÆ et la sonde de fusion de KreatechÆ

2.  Immunohistochimie

2.1.  ALK clone 5A4 (AbcamÆ)

2.2.  ALK clone 1 (DakoÆ)

3.  Discordance entre la FISH et l’IHC

3.1.  Comment expliquer ces deux cas discordants ?

4.  La p63 est-elle une aide au diagnostic de remaniement ALK ?

5.  Quel test pour détecter les CPNPC/ALK+, FISH ou IHC ?

5.1.  Avantage de la FISH sur l’IHC

5.2.  Avantages de l’IHC sur la FISH