Principales activités biologiques de la benzothiazolinone et de ses dérivés

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Procédés de préparation de la benzothiazolinone

Notre travail de recherche a commencé par la préparation de la benzothiazolinone. Comme ce produit est assez coûteux, son prix aurait beaucoup limité l’obtention de ses dérivés par synthèse. Nous avons donc choisi de la synthétiser nous-même bien que sa synthèse soit facile, en essayant d’améliorer le rendement des méthodes de synthèse connues.
Les différentes méthodes de préparation ont été étendues à la préparation de benzothiazolinones substituées sur le noyau aromatique ou sur l’atome d’azote par utilisation de matières premières, elles même convenablement substituées.

Propriétes physico-chimiques de la benzothiazolinone Nom du produit : 2-Hydrazinobenzothiazole

Synonymes : 2(3H)-Benzothiazolone; 2-Benzothiazolinone; 2-Benzothiazolylhydrazone.
État physique : poudre, solide
Aspect : beige.
Point/intervalle de fusion : 197-201°C/386.6-393.8°F
Formule moléculaire : C7H5NOS
Poids moléculaire : 151,01g/mol
Stabilité chimique : Stable dans des conditions normales. [wercs.acros.com]

Réactivité chimique de la benzothiazolinone

Parmi, les propriétés chimiques de la benzothiazolinone, on distingue essentiellement, les réactions de substitution au niveau de l’atome d’azote, les réactions de substitution sur le noyau aromatique, et les réactions d’ouverture du cycle thiazolinonique.
Dans les réactions de substitution sur le noyau aromatique de la benzothiazolinone, la position 6 est privilégiée, l’action ortho-para directrice du groupement azoté –NH-CO-, domine celle du substituant soufré –S-CO- [Lesieur, 1989 ; Yous, 1994].
a) Les réactions d’halogénation, nitration, sulfonation, et de chlorosulfonation de la benzothiazolinone conduisent toutes à des dérivés monosubstitués en position 6 ; c’est à dire en para de l’atome d’azote. Il en est de même, lorsque cet atome porte des substituants alkyles. On signale dans ce cas, que la modification des conditions de réaction, permet dans certains cas, d’obtenir des dérivés disubstitués et même des dérivés trisubstitués.
La réaction d’acylation du noyau aromatique de la benzothiazolinone mise au point dans les laboratoires de l’institut de chimie pharmaceutique de l’université de Lille 2 par l’équipe du Professeur D. LESIEUR. On y avait montrée que la propriété de cette molécule de subir, en position 6, une acylation sous l’action de l’acide polyphosphorique (PPA) [Lesieur et al., 1990] n’était pas limitée à ce seul cas. Elle s’étend à l’acylation en général réalisable non seulement par action des acides carboxyliques, mais aussi par celle des chlorures d’acides, en utilisant le complexe AlCl3-DMF comme solvant et catalyseur [Yous, 1994]. La benzothiazolinone s’acyle dans tous les cas en position 6 et non en position 5 [Yous, 1994], cette réaction fournit des produits susceptibles d’être des matières premières utilisables en chimie médicamenteuses, et dont certains représentants ont révélé des propriétés pharmacologiques nettement supérieures à celles de la benzothiazolinone elle-même [Ferreira et al, 1995]. Le produit le plus actif, la 6-benzoylbenzothiazolinone a fait l’objet d’une étude pharmacologique plus approfondie, qui a mis en évidence une activité analgésique très intéressante, elle est trois fois plus intense que celle de son bioisostère la 6-benzoylbenzoxazolinone, son profil pharmacologique est comparable à celui de la NOVALGIN (Fig. 2) [Ferreia et al., 1995].

Synthèse en deux étapes [Poupaert, 1996]

Cette méthode consiste à réaliser dans un premier temps la synthèse du N-benzoyl benzothiazolinone par condensation entre le chlorure de benzoyle et la benzothiazolinone dans le THF, et puis la transformation du produit obtenu dans la seconde étape en 6-benzoylbenzothiazolinone, par l’intermédiaire d’un processus de transposition selon la réaction de Fries (acylation intramoléculaire ou intermoléculaire) et en présence d’un acide de Lewis.

La mobilité de l’atome d’hydrogène en position 3 permet de nombreuses réactions

(alkylation, acylation, réactions de Mannich, de Michael, etc) pour donner des dérivés de type N-substitués. Cet atome possède en effet des propriétés acides, et est aisément remplaçable par un atome de sodium. La benzothiazolinone sodée, s’obtient en solution aqueuse par action de la soude, et en milieu alcoolique par action de l’éthylate de sodium sur la benzothiazolinone en solution dans l’éthanol. Le dérivé sodé peut éventuellement être isolé en chassant le solvant en excès. En solution dans l’éthanol, la benzothiazolinone sodé réagit sur divers halogénures d’alkyles en donnant naissance à des benzothiazolinones substituées à l’azote par des groupements alkyles variés (méthyle, éthyle, etc.…) (Fig. 3).

Principales activités biologiques de la benzothiazolinone et de ses dérivés

On découvre chaque année de nouvelles molécules comportant le noyau benzothiazolinonique. Parmi ces molécules, nombreuses sont celles qui possèdent un intérêt en chimie médicinale. La recherche d’analogues plus actifs pour la conception de nouveaux médicaments a accru considérablement l’intérêt porté par les chimistes à ces structures.
Dans le domaine pharmaceutique, elles sont des agents antidépresseurs, tranquillisants et manifestent une activité cardiovasculaire. Les benzothiazolinones sont reconnues comme antagonistes efficaces du récepteur. Une étude récente portant sur les relations structure-activité des antagonistes possibles de ce récepteur a montré que sur ce type de structures, le noyau benzothiazolinoniques était plus efficace que de nombreux autres hétérocycles azotés testés.

INTORDUCTION AUX LES BASES DE SCHIFF

Introduction

L’étude des composés bases de Schiff (imines) a connu un essor considérable durant les trois dernières décennies suite à la mise en évidence de leurs diverses applications dans plusieurs domaines et à la mise en évidence de leurs activités pharmacologiques [Sridhar SK. et al., 2002, Pandeya S. N. et al., 2005]. De même ils se sont avérés d’excellents agents antimicrobiens et antiviraux [Chaudhari T. D., et al., 1986, Karthikeyan MS. Et al., 2006, Wadher S.J. et al., 2009], conduisant plusieurs chercheurs à entreprendre des recherches dans ce domaine. Les modifications structurales de ces substances ont permis de mettre au point des produits de plus en plus actifs. D’un autre côté, les benzothiazolones constituent un groupe homogène d’hétérocycles qui se développe aussi rapidement grâce aux propriétés pharmacologiques et industrielles qu’ils présentent [Yilidirim.S et al., 2001, Fei.J. et al., 2005, . Chiarotto I. et al., 2009].

L’ensemble des propriétés réelles ou potentielles que présentent les systèmes benzothiazolinoniques et iminiques nous a incité à entreprendre et à développer nos recherches dans ce domaine afin de synthétiser de nouvelles molécules susceptibles de présenter des propriétés similaires à celles citées auparavant.

Ainsi, Il nous a donc paru intéressant de poursuivre les recherches dans ce domaine en examinant la synthèse de nouveaux dérivés bases de Schiff benzothiazolinoniques différemment fonctionnalisés sur l’azote en position 3 ou sur le carbone en position 6 et susceptibles de présenter des activités biologiques intéressantes.

Avant d’exposer nos résultats, nous rapportons les méthodes décrites dans la littérature pour la synthèse de tels composés.

Obtention et structure moléculaire

Rappelons que les bases de Schiff sont obtenues par simple réaction d’une amine avec un aldéhyde. Elles furent parmi les premiers dérivés connus dans le domaine de synthèse organique [Carruth FE., 1918].

Dans le milieu biologique, la formation de bases de Schiff est aussi très facile si l’on considère la très grande réactivité des groupements aldéhydes et la multitude de fonctions aminées disponibles.

Les bases de Schiff représentent une contribution importante dans la chimie organique et en particulier hétérocycliques, et le problème de leur structure est à chaque fois une question particulière pour certains cas spécifiques (cas des dérivés du salicylaldéhyde dont le groupement OH est en ortho (o) par rapport au groupement carbonyle de l’aldéhyde). En effet, elles pourraient théoriquement exister sous des formes tautomères différentes.

En principe, la base de Schiff, existe sous deux formes tautomères: formes aldéhydique (Imine), et quinone-méthinique (enamine) (schéma 1), et il convient d’ajouter que la forme quinone-méthinique peut se trouver sous forme de deux isomères géométriques autour de la double liaison (Fig. 13). Ces formes tautomères ne sont pas également stables, et les études RMN montrent qu’il existe en fait deux formes: imine (aldéhydique) et énamine (quinone-méthinique). La structure moléculaire d’une base de Schiff dépend donc surtout de l’équilibre entre la forme imine et la forme énamine [Matlin S.A. et al., 1990].

Matlin et coll. ont calculé les différences d’énergie entre les deux tautomères par la méthode AM1 dans trois conditions de solvatation différentes. Ils ont trouvé que la forme énamine est plus stable que la forme imine. Dans des solvants de polarité décroissantes, la différence d’énergie entre les deux formes décroît, elle décroît aussi dans la série des substituants de l’azote H> Me> Ph. Par RMN, le proton de l’énamine a été utilisé comme référence pour mesurer cet équilibre.

Malheureusement, les études RMN des composés organiques ont souvent été faites dans des solvants aprotiques et la position de l’équilibre observé ne représente pas ce qui existerait dans le milieu physiologique [Brzezinski B. et al., 1990]. Ces études RMN ne peuvent pas être corrélées avec des activités biologiques.

Diverses bases de Schiff ont été synthétisées dans un but de recherche thérapeutique. Par exemple, en Ouzbekistan à partir de plusieurs amines aliphatiques, aromatiques, hétérocycliques ou d’hydrazines [Ziyaev Kh.l. et al., 1997]. Par 1H-RMN, les auteurs ont remarqué que les bases de Schiff obtenues par condensation d’un composé naturel, avec les amines existent sous forme énamine tandis que celles, qui viennent des hydrazines, existent plutôt sous forme imine, et que le groupement OH en position ortho vis-à-vis de la liaison azométhine forme une liaison hydrogène intramoléculaire susceptible de stabiliser la forme énamine.

Intérêt thérapeutique des bases de Schiff

Les bases de Schiff sont des composés importants en raison de leur large éventail d’activités biologiques et leur application industrielle [Ugras H.I. et al., 2006, Wang L. et al., 2008, Wadher S. J. et al., 2009, Kumar S. et al., 2009]. C’est ainsi que la chimie des bases de Schiff a connu une attention particulière, inhérente à la mise en évidence des différentes applications de plusieurs dérivés imines dans divers domaines.

En effet, les bases de Schiff ont des propriétés anti-tumorales [Kocyigit K.B. et al., 2002, Salvi V.K. et al., 2009, Dllmaghani K.A. et al., 2009], antimicrobiennes [Kahveci B. et al., 2005], antituberculeuses [Bhat M.A. et al., 2005], antiproliferatives [Vicini P. et al., 2003], antimalariales [Li et. al., 2003] et antibactériennes [Venugopal K.N. et. al., 2008], anticancereuses (Villar R. et. al., 2004). Ils ont aussi des activités anti-VIH [Karthikeyan M.S. et. al., 2006].

De même certains dérivés bases de Schiff sont utilisés dans la synthèse de polymères [Werkman P. J. et al., 1998].

Compte tenu de ces propriétés, nous avons conduit une étude de la synthèse de nouveaux dérivés benzothiazolinoniques, susceptibles d’être utilisés comme précurseurs dans la préparation des systèmes plus élaborés de la série des benzothiazolinones.

Avant de présenter nos résultats, nous rapportons quelques méthodes décrites dans la littérature pour la synthèse de tels composés. Seuls les exemples qui nous paraissent les plus caractéristiques seront développés.

Toutefois, pendant longtemps de nombreuses recherches ont été uniquement axé sur les activités biologiques de la nature de l’aldéhyde aromatique de départ et le groupe -HC=N-des bases de Schiff aromatiques, et n’a pas prêté attention à leur ciblage des tissus biologiques.

Activités antitumorales des bases de Schiff

Certains dérivés bases de Schiff sont étudiés depuis quelque temps en clinique, comme agents anti-tumorales, mais de façon assez limitée à cause de la crainte d’une certaine génotoxicité et de leurs effets secondaires comme l’hypokaliémie [Patel N.B. et al., 2010 ]. Les recherches, dirigées vers une plus grande activité antitumorale et/ou une moindre toxicité ont donné le jour à une nouvelle génération de dérivés en vue d’études cliniques et afin de mieux comprendre le mécanisme d’action.

Liang et Coll. ont synthétisé plusieurs bases de Schiff et étudié comparativement l’inhibition par ces dérivés de trois lignées cancéreuses: MCF7, MCF7/Adr (résistante à l’adriamycine) et HBL-100 [Liang X.S. et al., 1995].

Les auteurs ont sélectionné quatre bases de Schiff formées à partir d’un composé naturel racémique avec des amines à chaînes carbonés différentes tels que : l’ethyl-, la propyl-, l’isobutyl- et la butylamine. Les auteurs ont remarqué que l’isopropylimine est particulièrement plus active que les autres bases de Schiff qui contiennent différents substituants aminés. Ils ont suggéré que le radical isopropyle serait le meilleur vecteur pour que le produit pénètre plus facilement dans la membrane permettant ainsi une augmentation de la concentration intracellulaire.

Activité antibactérienne

Ces dernières années, il y a eu un intérêt croissant pour la conception et le développement de dérivés base de Schiff. Logoglu et Coll., ont synthétisé quelques dérivés bases Schiff à base d’amino-acides (N-indolidene-DL-glycine, N-indolidene-DL-alanine et N-indolidene-DL-valine) avec des activités antimicrobienne et antibactérienne puissantes.

Les bases de Schiff sont active contre un large éventail de micro-organismes, par exemple; Candida albicans, Escherichia coli., Staphylococcus aureus, Bacillus polymxa, Trychophyton gypseum, mycobactéries, Erysiphe graminis et Plasmopora viticola.

L’activité antibactérienne a été étudiée plus que l’activité antifongique. En raison que les bactéries peuvent obtenir une résistance aux antibiotiques grâce à des modifications biochimiques et morphologiques. Une revue de la littérature révèle que bien que quelques-uns des bases de Schiff issus des acides aminés ont été préparés, leur activité biologique n’a guère été étudiée [Logoglu E. et al., 2003]

Très récemment, un certain nombre de complexes organométalliques bases de Schiff dérivés de 1, 2, 4-triazole, qui possèdent de très bonnes propriétés antibactériennes ont été rapportés [Ajaykumar K. et al., 2009] (Fig.14).

Activité antimicrobienne et cytotoxique

Varma et Nobles ont montré que certains dérivés de la 3-semicarbazone isatine, présentent des propriétés antivirales, antifongiques et antimicrobiennes [Varma R. S. et Nobles W. L., 1967]. Kupinic et coll. ont synthétisé une série de bases de schiff de la N-Mannich isatine et évalué leurs activités antimicrobiennes. La plupart des composés préparés ont fortement inhibé les bactéries à gram négatif, et les moisissures [Kupinic M. et al., 1979].
La présence d’un groupe azométhine fonctionnel est responsable de l’activité antimicrobienne, qui peut être altérée en fonction du type de substituant présent sur le cycle aromatique [Kumar S. et al., 2010].
Les bases de Schiff et leurs complexes métalliques ont été évalués pour l’activité cytotoxique et antimicrobienne [Bin Abdul Manan M. A. F., 2008].

Activités anti-VIH

Comme il a été montré par Teitz et coll., la N-méthylisatin-β-4’,4’-diéthylthiosemicarbazone et la N-allyl-β-4’,4’-diallylsemicarbazone ont présenté l’inhibition du VIH, par leur action sur la transcriptase des protéines virales [Teitz Y. D. et al., 1994].

Activité antituberculeuse et antibiotique

Varma et Pendeya ont préparé les 3-[p-(p-(alkoxycarbonyl)phényl)carbonyl)]phénylimino-1-aminométhyl-2-indolinones et examiné leur activité anti-tuberculose contre la tuberculose H37Rv. Neuf composés ont montré une inhibition complète de la croissance de tuberculose H37Rv avec une CMI entre 10 à 20 g/ml [Varma S. et al., 1982, Pandeya N. et al., 1998].

Activité anti-cancéreuse

Jesmin M. et Coll., ont étudié l’activité anticancéreuse de trois bases de Schiff PDH [N-(1-phenyl-2-hydroxy-2phenyl éthyledine)-2’,4’-dinitrophenyl hydrazine], PHP [N-(1-phényl, 2-hydroxy-2-phényléthylidine)-2’-hydroxy phényl imine] et HHP [N-(2-hydroxybenzylidine)-2’-hydroxy phényl imine] contre des cellules du Carcinome d’Ascites d’Ehrlich (EAC) sur des Souris suisses albinos [Jesmin M. et al., 2010].
Popp et Pajouhesh ont préparé la 3-o-nitrophénylhydrazone isatine, par condensation de l’isatine avec l’o-nitrophénylhydrazine. Ces composés ont été trouvés, pour être actifs contre Walker carcinoma-256 et inactifs contre la lignée cellulaire (leucémie) [Popp F. D., Pajouhesh H., 1983]. De nouveaux dérivés de la 5-(2-oxo-3-indolinolinyl) thiazolidine-2,4-dione, ayant en position 1 et 3, l’isatine et le thiazolidine respectivement, ont été préparés par Eshba et Salama [Eshbha N. H. et Salama H. M., 1985].

Activité anticonvulsante

Une série de bases de Schiff dérivés de la de 3-aminomethylpyridine ont été synthétisées, par une réaction de condensation avec des cétones substituées. Ces bases de Schiff ont été examinées pour leur activité anticonvulsante (Fig. 15) [Pandey S. et Srivastava R. S. 2010].

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Table des matières

Introduction générale
CHAPITRE I : RAPPELS SUR LA BENZOTHIAZOLINONE ET SUR SES DÉRIVÉS
I. 1. Introduction
I. 2. Découverte de la Benzothiazolinone
I. 3. Structure de la molécule de Benzothiazolinone
I. 4. Procédés de préparation de la benzothiazolinone
I. 4. A. A partir du 2-aminothiophénol
I. 4. A. a. Utilisation de l’urée
I. 4. A. b. Utilisation du chloroformiate d’éthyle
I. 4. B. A partir de sulfure de carbonyle
I. 4. C. A partir du 2-chlorocyclohexanone
I. 6. Réactivité chimique de la benzothiazolinone
A. Synthèse en une étape
B. Synthèse en deux étapes
I. 7. Principales activités biologiques de la benzothiazolinone et de ses dérivés
I. 7. 1. Activité anxiolytique
I. 7. 2. Activité anti-nociceptive
I. 7. 3. Activités anti-inflammatoire et analgésique
I. 7. 4. Activité antioxydante
I. 7. 5. Activité stimulante
I. 7. 6. Activité antidépréssante
I. 8. Conclusion
CHAPITRE II : INTORDUCTION AUX LES BASES DE SCHIFF
II. 1. Introduction
II. 2. Obtention et structure moléculaire
II. 3. Intérêt thérapeutique des bases de Schiff
II. 3. 2. Activité antibactérienne
II. 3. 3. Activité antimicrobienne et cytotoxique
II. 3. 4. Activités anti-VIH
II. 3. 5. Activité antituberculeuse et antibiotique
II. 3. 6. Activité anti-cancéreuse
II. 3. 7. Activité anticonvulsante
II. 3. 8. Activité antimalarique
II. 4. Conclusion
CHAPITRE III: RESULTATS ET DISCUSSIONS
III. 1. Introduction
III. 2. Travaux réalisés
III. 2. 1. Stratégie appliquée à la synthèse des 6-(benzylideneamino)benzo[d]thiazol- 2(3H)-ones (3a-e)
III. 2. 1. 1. Réaction des 6-aminobenzothiazolinones avec des aldéhydes aromatiques.
III. 2. 1. 2. Réaction des 6-aminobenzothiazolinones avec des aldéhydes salicyliques. .
III. 2. 1. 3. Synthèse de la 6-aminobenzothiazolinone
Méthode (A): Utilisation du palladium sur charbon
Méthode (B) : Utilisation du chlorure d’étain dihydraté (SnCl2.H2O)
Méthode (C) : Utilisation du chlorure d’étain dihydraté (SnCl2.H2O, HCl)
III. 3. Discussion
III. 5. Conclusion
PARTIE EXPERIMENTALE Benzothiazolinone
3-methyl-benzothiazolinone
3-ethylbenzothiazolinone
6-nitrobenzothiazolinones
3-methyl-6-nitrobenzothiazolinone
3-ethyl-6-nitrobenzothiazolinone
3-isopropyl-6-nitrobenzothiazolinone
6-aminobenzothiazolinones
6-aminobenzothiazolinone
3-methyl-6-aminobenzothiazolinone
3-ethyl-6-aminobenzothiazolinone
3-isopropyl-6-aminobenzothiazolinone
Bases de schiff benzothiazolinoniques
(E)-6-(arylideneamino)benzo[d]thiazol-2(3h)-ones
(E)-6-(2-hydroxybenzylideneamino)benzo[d]thiazol-2(3h)-on
(E)-6-(4-cyanobenzylideneamino)benzo[d]thiazol-2(3h)-one
(E)-6-(4-méthoxybenzylideneamino)benzo[d]thiazol-2(3h)-one
(E)-6-(2-hydroxy-3,5-di tert-butyl-benzylideneamino)benzo[d]thiazol-2(3h)-one.
(E)-6-(4-hydroxy-5-methoxybenzylideneamino)benzo[d]thiazol-2(3h)-one
Conclusion générale
Bibliographie