Du protocole manuel au protocole électronique
PARTIE I:DU PROTOCOLE MANUEL AU PROTOCOLE ÉLECTRONIQUE
Dans un essai clinique, les participants sont soumis à des investigations spécifiques qui sont détaillés dans le protocole d’étude clinique. Le protocole est un plan d’étude qui est spécifique à chaque essai clinique. Il est le document central et contractuel d’un projet de recherche clinique. Le protocole est conçu pour définir un objectif spécifique de recherche et pour assurer la sécurité des participants à l’étude. En France, un protocole d’étude clinique doit être soumis aux autorités compétentes et au Comité de Protection des personnes pour chaque essai clinique planifié.
La conception d’un protocole d’étude clinique est un processus long et complexe étant donné qu’il doit contenir les informations permettant l’atteinte des objectifs de l’étude et les investigations pertinentes pour répondre à la question posée, qu’il doit garantir la sécurité du participant et qu’il doit être conforme aux exigences réglementaires. Il nécessite, de ce fait, beaucoup de précaution de la part de tous les acteurs pour assurer la qualité du document final. D’autant plus qu’aujourd’hui, de plus en plus de données sont demandées pour permettre l’analyse la plus précise possible de l’essai clinique. C’est pourquoi, la gestion des données cliniques repose de plus en plus sur l’adoption de standards au cours des différentes étapes de l’étude clinique afin de pouvoir gagner en efficacité et de faire face aux nouveaux défis de la R&D
GENÈSE DU PROJET
Des protocoles décrivant précisément les objectifs et les moyens mis en oeuvre pour les atteindre sont indispensables pour guider au maximum la conduite de l’essai et répondre à la question posée dans l’essai. Cependant, des revues systématiques de protocoles ont mis en évidence des lacunes dans ces derniers. 9,10 Parmi celles-ci, on peut citer un manque d’harmonisation au niveau de la structure, c’est-à-dire la façon de présenter les paramètres dans les protocoles malgré la présence de modèles-types (« templates »). Le rédacteur est, en effet, relativement libre d’écrire son protocole et les étapes en aval de la rédaction (élaboration du cahier d’observation électronique, analyse et soumission des données) seront d’autant plus longues à réaliser que le protocole s’éloignera du « template » initial.
D’autres études menées par des personnes indépendantes ont montré des imprécisions dans les protocoles d’essais cliniques. Ces derniers ne décrivent pas correctement la méthodologie, les critères d’évaluation, la répartition des participants, les modalités statistiques de l’analyse, les méthodes d’aveugle, les méthodes de report des effets indésirables… Ces différents points, s’ils ne sont pas bien renseignés, rendent l’évaluation critique de l’essai d’autant plus compliquée, voire rendent l’essai inexploitable. Le SPIRIT 2013 (Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials) a dans ce sens réalisé une « Guidance for minimum protocol consent » qui consistait à définir les items qui devaient être abordés à minima dans tous les protocoles d’essais cliniques. Les différentes guidelines relatives à la conception du protocole varient fortement dans leurs recommandations et c’est pourquoi cette guidance a voulu repréciser les points essentiels pour harmoniser l’information à retrouver dans tous les protocoles.
D’autre part, la traçabilité des différentes versions d’un protocole doit être assurée entre les différents acteurs. Le fait de toujours devoir s’assurer que la personne travaille sur la bonne version du protocole peut faire perdre un temps précieux dans la conception du protocole et ses aspects scientifiques. Le contrôle des différentes versions et la traçabilité sont donc d’autant plus compliqués surtout si les commentaires sont séparés du protocole. Il n’y a aucune assurance que la personne à qui le commentaire est envoyé l’ait bien pris en compte. Il faut donc à chaque fois comparer scrupuleusement l’ancienne et la nouvelle version d’un protocole. Ce processus prend là-encore beaucoup de temps et peut engendrer des erreurs.
La division Data & Clinical Logistics : DCLIC
Au sein des Laboratoires Servier, la « Recherche et le Développement » est découpée en plusieurs divisions opérationnelles. L’une d’entre elles, le DCLIC (Data & Clinical Logistics Division) est en charge de la gestion des données et du support logistique clinique. Elle est ainsi chargée d’assurer la réalisation de l’activité logistique des études cliniques, dans des conditions adéquates « Qualité – Coût – Délai » pour l’étude et dans le respect des Bonnes Pratiques Cliniques. D’un point de vue pratique, elle est en charge d’organiser la collecte, la mise en forme et la constitution des données des essais, de mettre à disposition des outils-supports et de mutualiser, capitaliser et industrialiser le support logistique des essais cliniques.
L’accompagnement et le support du clinicien est une des priorités essentielles du DCLIC. C’est pourquoi la mise en place d’outils pouvant faciliter son travail et notamment la conception du protocole est une des missions incombant à la division. Le DCLIC vient donc en support de l’activité de rédaction des protocoles afin de la rendre la plus efficace possible. Le protocole est le document central de l’étude. Il fait partie intégrante de la mise en place de l’étude, préliminaire à la conduite de l’essai, puis à l’analyse et à la soumission des données. La gestion des données et la mise en place de l’étude incombant au DCLIC, le projet de développer un « e-protocol » a donc été confié à cette division.
L’émergence des standards dans la gestion des données
La mise en place d’un protocole au format électronique est facilitée par l’évolution de la gestion des données cliniques et notamment par la standardisation. Cette dernière est ainsi devenue, dans de nombreux domaines du développement clinique, une des clés principales de la réussite. En effet, pour éviter de retravailler à chaque étape de l’essai les données cliniques d’une part, et pour diminuer le coût des essais cliniques et augmenter la productivité des équipes d’autre part, l’industrie pharmaceutique a adopté des standards. La standardisation permet de présenter le contenu des documents d’études de la même manière et d’analyser et exploiter les données avec une qualité accrue.
Elle permet également de se concentrer sur l’écriture des parties plus scientifiques de l’étude, et donc d’avoir une plus-value importante dans la qualité de ces sections. Des standards ont été établis par le CDISC (Clinical Data Interchange Standards Consortium) et ont comme avantage de réduire les incohérences et ambigüités d’une même donnée de son acquisition à sa soumission. Le CDISC est une organisation mondiale, multidisciplinaire, à but non lucratif qui a établi des standards pour faciliter l’acquisition, l’échange, la soumission et l’archivage des données de recherche clinique et des métadonnées (données décrivant d’autres données). La mission du CDISC est de « développer et de soutenir des standards de données qui permettent l’interopérabilité des informations entre les différents systèmes pour améliorer la recherche médicale ». Les principes fondamentaux du CDISC reposent donc sur l’élaboration de standards qui ont but d’améliorer l’efficacité du processus de l’étude, tout en soutenant le caractère scientifique de la recherche clinique.
Le contenu des données, la structure et la qualité des modèles de données standard sont d’une importance primordiale, indépendamment de la stratégie de réalisation de l’étude. La Food and Drug Administration (FDA) reconnaît l’investissement réalisé par les promoteurs au cours des dix dernières années pour développer et utiliser les standards CDISC. Des lignes directrices pour l’industrie pharmaceutique concernant l’utilisation des standards CDISC pour la soumission électronique des données de l’étude sont d’ailleurs en cours d’élaboration. 22,23 Le CDISC a donc mis au point un certain nombre de spécifications et de normes, adoptées dans l’industrie pharmaceutique. Parmi elles, la norme SDTM (Study Data Tabulation Model) pour la soumission des données de l’étude sera rendue obligatoire par la FDA d’ici 2017.
La soumission de données d’étude standardisées (SDTM) facilite ainsi le travail d’évaluation de l’efficacité et de l’innocuité d’un médicament par les autorités compétentes en permettant de comparer des données sous un même format. On peut légitimement s’attendre à ce que les organismes de réglementation demandent prochainement un ensemble complet de données concernant la conception de l’étude et le protocole pour accompagner la soumission, permettre une nouvelle analyse des données ou encore réaliser des méta-analyses avec des données d’études différentes.
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Table des matières
Liste des enseignants
Remerciements
Table des matières
Table des figures
Table des tableaux
Liste des abréviations
Glossaire
Introduction
Partie I : Du protocole manuel au protocole électronique
Genèse du projet
Acteurs du projet
La division Data & Clinical Logistics : DCLIC
Présentation
Participation à la conception du protocole
Le pharmacien, chef de projet
Le département Assurance Qualité
Contexte actuel du projet
La standardisation
L’émergence des standards dans la gestion des données
Economies apportées par les systèmes électroniques et la standardisation
La standardisation appliquée aux protocoles
Inconvénients du processus d’écriture manuelle
Des protocoles de plus en plus complexes
Une consommation de temps et de ressources en hausse
Workflows : description des circuits de validation
Absence de structuration du protocole
Interopérabilité des données
Des modèles de protocoles devenus insuffisants
Besoins exprimés par les clients
Le « client » intermédiaire : le clinicien
Le « client » final : l’investigateur
Les attentes du DCLIC
Partie II : Cadre réglementaire du projet
Positionnement du projet dans le cycle de vie d’un nouveau médicament
Prérequis aux essais cliniques chez l’Homme
Chimie, Fabrication, Contrôles
Développement préclinique
Développement clinique
Définitions
La recherche biomédicale
Demande d’AMM et essais cliniques
Référentiels réglementaires en vigueur
Au niveau national
Code de la Santé Publique
Bonnes pratiques de Fabrication
Au niveau européen
Eudralex
Volume : Directive pour les bonnes pratiques de fabrication
Volume : Directive pour les essais cliniques
Au niveau international
Organisation mondiale de la Santé : bonnes pratiques cliniques
Conférence Internationale d’Harmonisation : ICH
Document technique commun : CTD
ICH E : Bonnes pratiques cliniques
Partie III : Réalisation du prototype
Prototype final construit : description de l’outil
Etapes ayant permis sa conception
Cadrage du projet
Rédaction de la fiche projet
Planning prévisionnel
Choix du nom du projet
Rédaction de la fiche Groupe de travail
Calcul des ressources allouées pour la première phase du projet
Périmètre impacté
Elaboration du SWOT
Obtention du « Go »
Gestion du projet
Pilotage du projet / Suivi
Phase d’interviews
Groupe de travail
Rédaction du cahier des charges
Réalisation du prototype
Sécurisation des différentes étapes
Sécurisation du cadrage du projet
Interviews des cliniciens
Développement du prototype
Partie IV : Validation de la conception du prototype
Pourquoi valider les systèmes informatisés ?
Rappels des référentiels
Contexte BPC
Contexte BPF
Annexe « Systèmes informatisés »
Ligne Directrice des BPF
Autres guides
Les ICH et le Système Qualité Pharmaceutique
Définitions
Validation
Qualification
Qualification de conception
Planification de la QC
Responsabilités
Les acteurs de la qualification de conception
Cycle de vie du système
Etapes préalables à la QC
Classification de PROFILE dans les systèmes informatisés (GAMP)
Stratégie de validation
Plan de validation système (PVS)
Périmètre de la validation
Périmètre – Processus
Périmètre – Composants
Validation de PROFILE
Analyse de criticité (AC) et analyse de risque système (ARS)
Analyse de criticité
Analyse de risques système (ARS)
Analyse de risques fonctionnelle (ARF)
Déroulement de la qualification de conception
Protocole de QC
Vérification du cahier des charges dans l’environnement réglementaire
Conformité des besoins exprimés
Confrontation à la réglementation
Adéquation du système proposé
Cahier des charges versus prototype (recette)
Plan de test
Rédaction des scripts de test
Déroulement des tests
Gestion des anomalies
Rapports des tests
Conclusion des tests
Rapport de qualification de conception
Bilan de la qualification de conception du prototype
Bilan : cahier des charges dans l’environnement réglementaire
Bilan : cahier des charges versus prototype (recette)
Conformité du système
Conclusion générale
Bibliographie
Annexes
Table des matières des annexes
Annexe : Cahier des charges de PROFILE
Annexe : Fiche projet de PROFILE
Annexe : Diagramme de Gant
Annexe : Questions posées lors de la phase d’interviews
Annexe : Extrait du tableau de saisie de données, entrant indispensable pour le prototype à fournir
Annexe : Exemple de formulaire créé à partir de SAS pour le prototype Annexe : PVS de PROFILE
Annexe : Analyse de criticité de PROFILE
Annexe : Protocole de QC de PROFILE
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