Découverte du récepteur APJ : un récepteur orphelin couplé aux protéines G
L’histoire du récepteur de l’apéline débute avec le clonage de l’ADNc du récepteur APJ en 1993 à partir d’une banque génomique humaine par O’Dowd et collaborateurs (O’Dowd et al., 1993). Il s’agit d’une séquence qui code pour un récepteur orphelin, à sept domaines transmembranaires couplé aux protéines G (RCPG), composé de 380 acides aminés. Ce récepteur a été nommé APJ. L’APJ a par ailleurs été cloné chez la souris (Devic et al., 1999) et dans notre laboratoire chez le rat et est composé de 377 acides aminés et partage 31% d’identité de séquence protéique avec le récepteur murin de l’angiotensine II (Ang-II) de type 1a (AT1a-R) et 90 % avec le récepteur orphelin humain APJ (De Mota et al., 2000; O’Carroll et al., 2000). Des expériences de production d’AMP cyclique (AMPc) ou d’inositol phosphates en présence de différents fragments d’angiotensine dans une lignée de cellules d’ovaires d’hamster chinois (CHO) exprimant de façon stable le récepteur APJ de rat ont permis de montrer que ce récepteur n’était pas activé pas l’angiotensine II, III ou IV (Ang-III, Ang-IV) (De Mota et al., 2000). Ces expériences montraient que le récepteur APJ n’était pas un récepteur des angiotensines et demeurait un récepteur orphelin pour lequel il fallait trouver le ligand endogène.
Identification des ligands endogènes du récepteur APJ : l’apéline et Elabela
Identification de l’apéline
Fin 1998, Tatemoto et collaborateurs (Tatemoto et al., 1998) ont isolé le ligand endogène du récepteur APJ humain à partir d’extraits d’estomacs de bœuf purifiés par HPLC en utilisant une méthode de criblage fondée sur la mesure des variations de pH extracellulaire. Le peptide de 36 acides aminés isolé a été nommé « apéline » pour APJ Endogenous LigaNd. Dès lors, le récepteur APJ fut nommé, récepteur de l’apéline (Apéline-R). L’apéline est issue d’un large précurseur, la préproapéline, composé de 77 acides aminés (Tatemoto et al., 1998). Chez l’Homme le gène de l’apéline est localisé sur le chromosome X et la phase ouverte de lecture estlocalisée dans 2 exons (1 et 2) séparés par un intron d’environ 6 kb. La partie non codante en 3’ se retrouve aussi dans 2 exons (2 et 3). Ces données peuvent expliquer la présence de deux transcrits de tailles différentes, de 3,0 et 3,5 kb, en proportions variables suivant les tissus étudiés (Lee et al., 2000). La préproapéline a été isolée dans différentes espèces (Tatemoto et al., 1998; Habata et al., 1999; Lee et al., 2000) et l’alignement des séquences de souris, rat, bœuf et Homme a révélé une conservation stricte des 17 derniers acides aminés situés à l’extrémité C-terminale du précurseur correspondant à l’apéline-17 ou K17F (acides aminés 61 à 77 de la séquence de la préproapéline, Figure 1).
Synthèse de l’apéline : différentes formes moléculaires produites
In vivo, la préproapéline donne naissance à différentes formes moléculaires d’apéline qui diffèrent par leur longueur, soit les 36, 17 ou 13 derniers acides aminés de l’extrémité C-terminale du précurseur (Figure 1) (Habata et al., 1999; Hosoya et al., 2000; Kawamata et al., 2001; De Mota et al., 2004; Azizi et al., 2008). L’apéline-13 (acides aminés 65 à 77 de la séquence de la préproapéline) est naturellement pyroglutamylée à son extrémité N-terminale (forme pyroglutamylée de l’apéline-13 ou pE13F) (Tatemoto et al., 1998) (Figure 1). En raison de la présence de doublets dibasiques dans les séquences de la préproapéline (bovine, humaine, de rat et de souris), les prohormone convertases semblent impliquées dans la maturation du précurseur pour donner naissance à K17F et pE13F. La proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 3 (PCSK3 également appelée furine) clive in vitro la proapéline directement en apéline-13 sans générer d’isoforme plus longue (Shin et al., 2013). Pour l’apéline-36 (acides aminés 42 à 77 de la séquence de la préproapéline), en raison de l’absence de motifs dibasiques en amont du site de clivage de l’apéline-36, le mécanisme de maturation reste à définir.
L’apéline-36 prédomine dans les poumons, les testicules et l’utérus chez le rat ainsi que dans le colostrum bovin. L’apéline-36 et pE13F ont aussi été détectés dans les glandes mammaires de rat (Hosoya et al., 2000; Kawamata et al., 2001). Dans le cerveau et le plasma de rat, ainsi que dans le plasma humain, les formes prédominantes sont pE13F et K17F alors que la concentration d’apéline-36 est beaucoup plus faible (De Mota et al., 2004; Azizi et al., 2008). Dans le cœur, la forme la plus abondante est l’apéline-13 (Maguire et al., 2009).
Métabolisme de l’apéline
L’enzyme de conversion de l’angiotensine de type 2 (ECA-2, EC 3.4.17.23), une carboxypeptidase, hydrolyse in vitro et in vivo la phénylalanine C-terminale de l’apéline-36, K17F ou pE13F (Vickers et al., 2002; Wang et al., 2016) et produit K16P ou pE12P (Figure 1). De plus, il a été récemment montré que l’endopeptidase neutre 24.11 ou néprilysine (NEP, EC 3.4.24.11) hydrolyse la liaison peptidique Arg8 -Leu9 de K17F ainsi que la liaison peptidique Arg4 -Leu5 de pE13F (Figure 1) conduisant à deux peptides tronqués (McKinnie et al., 2016) dépourvus de la capacité de se lier à l’Apéline-R, faisant de la NEP la première enzyme de dégradation de l’apéline capable d’inactiver complètement le peptide. Les analogues synthétiques modifiés au sein du site d’hydrolyse de la NEP (motif « RPRL ») montrent une stabilité protéolytique in vitro améliorée tout en gardant une bonne affinité pour l’Apéline-R, soulignant l’importance de ce motif pour la liaison de l’apéline à son récepteur (McKinnie et al., 2017).
Identification d’Elabela
Un deuxième ligand endogène de l’Apéline-R a été découvert en 2013 par deux équipes différentes et a été nommé Elabela ou Toddler (la nomenclature internationale IUPHAR a défini Elabela comme le nom officiel du peptide) (Chng et al., 2013; Pauli et al., 2014). Ce peptide est codé par le gène nommé APELA pour “Apelin Receptor Early Endgenous Ligand” et est situé sur le chromosome 4 chez l’Homme (Chng et al., 2013; Pauli et al., 2014). L’apéline et Elabela ont peu d’homologie de séquence, et les deux peptides endogènes proviennent de précurseurs différents dont la maturation donne naissance à plusieurs isoformes actives (Read et al., 2019). Elabela est produit à partir d’un précurseur de 54 acides aminés. Après clivage du peptide signal N-terminal composé de 22 acides aminés, l’isoforme Elabela-32 est sécrétée sous forme active (Yang et al., 2017b; Soulet et al., 2020). Elabela-32 peut être ensuite clivée par la furine pour produire deux fragments composés de 22 et 11 acides aminés, nommés respectivement Elabela22 et Elabela-11 (Chng et al., 2013; Pauli et al., 2014; Soulet et al., 2020). La séquence du fragment C-terminal le plus court, Elabela-11, est strictement conservée dans toutes les espèces. Elabela-32 et Elabela-22 présentent une affinité sub-nanomolaire pour l’Apéline-R, alors qu’Elabela-11 a une moins bonne affinité (Ki = 5.82 ± 0.08) (Yang et al., 2017b; Couvineau et al., 2020). Elabela est principalement exprimée durant le développement au cours de la gastrulation, stade où l’apéline n’est pas exprimé (Chng et al., 2013; Pauli et al., 2014). Chez l’adulte, l’expression de l’ARNm codant pour Elabela est élevée dans la prostate et les reins (Chen et al., 2017). Enfin, les taux circulants d’Elabela peuvent également provenir en partie des cellules endothéliales des vaisseaux (Yang et al., 2017b). Pour une revue sur Elabela voir Read et coll. (Read et al., 2019).
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Table des matières
INTRODUCTION
I Découverte du récepteur APJ : un récepteur orphelin couplé aux protéines G
II Identification des ligands endogènes du récepteur APJ : l’apéline et Elabela
II.1 Identification de l’apéline
II.2 Synthèse de l’apéline : différentes formes moléculaires produites
II.3 Métabolisme de l’apéline
II.4 Identification d’Elabela
III Caractéristiques structurales et pharmacologiques du récepteur de l’apéline
III.1 Caractéristiques structurales du récepteur de l’apéline
III.2 Affinité des différents fragments d’apéline pour le récepteur de l’apéline
III.3 Voies de signalisation du récepteur de l’apéline
III.3.1 Couplage négatif à l’adénylate cyclase
III.3.2 Mobilisation du Ca2+ intracellulaire
III.3.3 Activation de la voie des MAP Kinases et de la voie p70S6K/PI3K/Akt
III.3.4 Internalisation du récepteur de l’apéline
III.3.5 Activation de la production du monoxyde d’azote (NO)
III.3.6 L’hétérodimérisation du récepteur de l’apéline
IV Distribution de l’apéline et de son récepteur
IV.1 Dans le cerveau
IV.1.1 Distribution des neurones apélinergiques
IV.1.2 Expression de l’ARNm du récepteur de l’apéline
IV.1.3 Co-localisation de l’apéline et de la vasopressine et de leurs récepteurs dans les neurones magnocellulaires vasopressinergiques
IV.2 Dans le rein
IV.3 Dans le système cardiovasculaire
V Rôles de l’apéline et de la vasopressine dans le maintien de l’équilibre hydrique
V.1 Effet aquarétique de l’apéline
V.1.1 Par un effet au niveau du cerveau
V.1.2 Par un effet au niveau du rein
V.1.2.1 Généralités sur l’organisation du rein
V.1.2.2 Régulation de l’homéostasie hydro-sodée
V.1.2.3 Réabsorption du sodium et de l’eau par le rein
V.1.2.4 Rappel du mécanisme d’action de l’AVP pour induire un effet anti-diurétique dans le canal collecteur
V.1.2.5 Effet aquarétique de l’apéline via une action dans le canal collecteur
V.1.2.6 Effet aquarétique de l’apéline via une action sur le flux sanguin rénal
V.2 Rôles de l’apéline et de la vasopressine dans le maintien de l’équilibre hydrique
V.2.1 Chez le rat
V.2.2 Chez l’homme
V.2.3 Effets de l’apéline sur le comportement dipsique
V.3 Régulation des taux circulants d’apéline et de vasopressine dans différentes pathologies où une altération de la balance hydrique et une hyponatrémie sont observées
V.3.1 Hyponatrémie : définitions, causes
V.3.2 Variation de la balance apéline-vasopressine dans les pathologies présentants unehyponatrémie
V.3.2.1 Le syndrome d’antidiurèse inapproprié
V.3.2.2 Insuffisance cardiaque
V.3.2.3 Cirrhose hépatique
V.3.3 Traitements de l’hyponatrémie
VI Apéline et pression artérielle
VI.1 Effets vasculaires de l’apéline
VI.2 Effets de l’apéline sur la pression artérielle chez le rat contrôle et chez le rat hypertendu
VI.3 Inactivation de l’Apéline-R et conséquences sur la pression artérielle
VI.4 Évaluation d’une perfusion d’apéline-13 chez l’homme sur la réactivité vasculaire
VI.5 Mutations dans le gène du récepteur de l’apéline et hypertension
VII Apéline et fonction cardiaque
VII.1 Généralités sur le cœur
VII.1.1 Anatomie du cœur
VII.1.2 Le tissu cardiaque
VII.1.3 La révolution cardiaque
VII.1.4 Contraction du muscle cardiaque
VII.2 L’apéline : sur le cœur sain
VII.2.1 Effets inotrope et lusitrope positifs
VII.2.2 Voies de signalisation mises en jeu lors de l’effet inotrope positif de l’apéline
VII.3 Insuffisance cardiaque
VII.3.1 Description et origines de l’insuffisance cardiaque
VII.3.1.1 Epidémiologie
VII.3.1.2 Physiopathologie
VII.3.1.3 Mécanismes au niveau cardiaque
VII.3.1.4 Mécanismes au niveau extracardiaque
VII.3.2 Traitements pharmacologiques de l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite et limitations
VII.3.2.1 Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine I
VII.3.2.2 Les bêtabloquants
VII.3.2.3 Les antagonistes des récepteurs des minéralocorticoïdes
VII.3.2.4 Les gliflozines
VII.3.2.5 Autres médicaments
VII.3.3 Nouveaux types de traitements de l’insuffisance cardiaque
VII.4 L’apéline dans l’insuffisance cardiaque
VII.4.1 Rôle cardioprotecteur
VII.4.2 Rôle anti-apoptotique
VII.4.3 Rôles anti-hypertrophique et anti-fibrotique
VII.4.4 Rôle pro-angiogénique
VIII Développement d’agonistes de l’Apéline-R
CONCLUSION
