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LA CONNECTIVITE MIXTE OU SYNDROME DE SHARP
GENERALITES
Depuis 1972, une nouvelle connectivite a été décrite par Sharp et lui a valu son syndrome éponyme. Son polymorphisme clinique, par la coexistence de signes de connectivites différentes chez un même patient, est à l’origine des controverses sur sa reconnaissance comme entité à part entière. La présence constante d’anticorps anti-U1 RNP à des taux sériques élevés est l’une des caractéristiques de la connectivite mixte (CM) unanimement reconnue alors que différents critères ont été proposés pour son diagnostic [40,53].
La CM est une connectivite rare, caractérisée par la combinaison de manifestations cliniques de LES, de PM, de DM, de ScS et de PR, associées à la présence dans le sérum d’anticorps anti-nucléaire de type small nuclear ribonucleoprotein (snRNP) à titre élevé. Les manifestations cliniques de la CM, associent trois éléments constants : le phénomène de Raynaud, l’infiltration des doigts et la polyarthrite non destructrice. Une atteinte viscérale peut également survenir d’emblée ou au cours de l’évolution de la maladie [11,53].
SIGNES CLINIQUES
Le début est le plus souvent insidieux, les signes initiaux les plus communs sont des arthralgies ou une polyarthrite, un syndrome de Raynaud, des myalgies, des doigts boudinés ou une fièvre inexpliquée.
Les manifestations articulaires siègent constamment aux interphalangiennes proximales, et métacarpophalangiennes, fréquemment aux poignets, coudes, chevilles ; métatarsophalangiennes et genoux, et plus rarement aux autres articulations.
Des rétractions fixées en flexion des mains sont décrites. Des ténosynovites des fléchisseurs des doigts peuvent être rencontrées. Des nodules sous-cutanés de type rhumatoïde ou plus souvent lupique sont observés.
Les manifestations cutanées sont le syndrome de Raynaud ; les télangiectasies, des troubles de la pigmentation, un rash facial ou plus fréquemment une alopécie comme dans le LES, parfois un érythème évocateur de DM.
L’atteinte musculaire se résume souvent à des myalgies ou à une myosite d’intensité modérée, subaiguë et corticosensible.
L’atteinte du tube digestif est de type sclérodermique. Des atteintes hépatiques chroniques actives cirrhogènes ou l’association à une cirrhose biliaire primitive sont ponctuellement rapportées.
Les manifestations pleuropulmonaires sont l’HTAP, la pneumonie fibrosante, la pleurésie et plus rarement les hémorragies intra-alvéolaires (HIA).
L’atteinte cardiaque se manifeste par une péricardite, une myocardite, des troubles du rythme. Les manifestations rénales sont le syndrome néphrotique pouvant évoluer vers une insuffisance rénale chronique.
L’atteinte neurologique est responsable de méningite aseptique ou de céphalées fébriles, de comitialité, d’ataxie cérébelleuse, de myélite transverse, ou de psychose, des neuropathies périphériques qui sont souvent sensitives.
Les manifestations hématologiques sont l’anémie inflammatoire ou plus rarement hémolytique avec test de Coombs positif, exceptionnellement anérythroblastique. La thrombopénie, responsable parfois de purpura, est périphérique [53].
SIGNES PARACLINIQUES
Signes non spécifiques
La VS est variablement élevée. Une hypergammaglobulinémie polyclonale est fréquente ainsi que des complexes immuns circulants [53].
Signes spécifiques
Les facteurs antinucléaires mouchetés sont présents à un taux supérieur à 1/1000. Les anti-Extraits Cellulaires Thymiques (ECT) sont positifs de spécificité anti-RNP.
Les anticorps anti-ADN natifs sont absents ou présents de façon transitoire et à faible taux, de même que les anti-Sm [53].
LE SYNDROME DE GOUGEROT-SJÖGREN
GENERALITES
Le syndrome de Gougerot-Sjögren (SGS) est une épithélite auto-immune caractérisée par une infiltration lymphocytaire T CD4 prédominant, intéressant essentiellement les glandes salivaires et lacrymales dont l’atteinte se traduit respectivement par une xérostomie et une xérophtalmie [27]. Il est dit primitif quand il est isolé ou secondaire quand il est associé à d’autres maladies auto-immunes dont la plus fréquente est la PR. La cause intime du SGS est inconnue. Toutefois on lui reconnait une origine multifactorielle résultant de facteurs de risque génétiques et épigénétiques c’est-à-dire environnementaux pouvant être infectieux, endocriniens, métaboliques, physiques, voire psychologiques agissant de concert [45].
SIGNES CLINIQUES
L’atteinte glandulaire est le principal mode de révélation de la maladie s’exprimant par une xérostomie et/ou une xérophtalmie. Plus rarement, c’est une manifestation extra glandulaire qui est inaugurale, alors que parfois même le syndrome sec est absent cliniquement [25].
Xérophtalmie
Les symptômes oculaires doivent être recherchés de façon systémique par un interrogatoire orienté. Les signes les plus évocateurs sont : une sensation de brulure oculaire, une impression de corps étranger ou de sable intra oculaire, une sensation de sécheresse oculaire avec absence de larmes sous l’influence d’agents irritants ou d’émotion et la présence de sécrétions épaisses collant parfois les paupières le matin.
Les signes physiques s’observent dans les syndromes secs déjà sévères : les conjonctives deviennent rouges et enflammées et la fréquence du clignement augmentée. Le matin, les culs de sac palpébraux sont le siège de sécrétions épaisses, collantes, parfois purulentes. L’hyposécrétion lacrymale entraine une atteinte épithéliale, cornéenne et conjonctivale qui sera quantifiée. Dans les cas graves, celle-ci évolue vers l’ulcération ou, plus rarement, la perforation de la cornée [25].
Xérostomie
Elle se caractérise par une sensation de bouche sèche, pâteuse, gênant parfois l’élocution, la mastication et la déglutition des aliments secs. Elle oblige le patient à la prise répétée de gorgées de liquide lors des repas et même parfois la nuit. Cette xérostomie est parfois douloureuse, responsable de glossodynie et de brulures buccales exacerbées par les aliments épicés ou acides. Cette sécheresse buccale aboutit à des complications bucco-dentaires (parodontite) [25].
Manifestations extra-glandulaires
La polyarthrite est la plus fréquente touchant 50 à 80 % des patients. Il s’agit le plus souvent d’une polyarthrite distale, bilatérale et symétrique touchant notamment les interphalangiennes, les poignets, parfois les grosses articulations. L’atteinte musculaire se limite en règle à des myalgies sans déficit musculaire, ni myolyse biologique.
Les manifestations cutanées sont la xérodermie, des lésions de vascularite cutanée telle que le purpura vasculaire typique.
L’atteinte neurologique se caractérise par une polyneuropathie axonale distale symétrique sensitivomotrice ou sensitive pure, une mononévrite multiple, l’atteinte des nerfs crâniens ; un déficit moteur, des syndromes pyramidaux, comitialité, encéphalopathie, démence progressive, méningite aseptique, névrite optique, myélite.
Les manifestations pulmonaires sont la fibrose pulmonaire interstitielle, touchant 10 à 25 % des patients. Elle se caractérisent également par une trachéobronchite sèche responsable d’une toux chronique, parfois d’une gêne respiratoire ou d’infections broncho-pulmonaires récidivantes [17]. La néphropathie est la conséquence d’un infiltrat lymphocytaire de l’interstitium rénal.
L’atteinte génitale est classique, elle existe dans 10 à 30 % des cas. La sécheresse est responsable de prurit local, brulure et dyspareunie.
Le SGS intéresse le rhino-pharynx et les oreilles. L’atteinte des glandes exocrines des voies aériennes supérieures entraine une réduction des sécrétions physiologiques [25].
SIGNES PARACLINIQUES
Examens biologiques
Un syndrome inflammatoire non spécifique : accélération de la VS, augmentation de la CRP, de la fibrinémie, une anémie inflammatoire normochrome normocytaire ou microcytaire hypochrome avec hyperferritinémie, un taux variable de leucocytes et plaquettes.
Des anomalies du bilan immunologique : avec à l’électrophorèse des protéines une hypergammapathie polyclonale, des anomalies du complément, une positivité des auto-anticorps antinucléaires de spécificité anti SSA/Ro et/ou anti SSB/La. D’autres auto-anticorps peuvent être positifs : FR, anti CCP [44].
Examens complémentaires de l’atteinte salivaire
La mesure du flux salivaire : il y a une diminution du flux salivaire qui est inférieur à 0,10 ml/min
La scintigraphie salivaire : en cas d’anomalie, la fixation du produit radioactif est retardée.
La sialographie : il s’agit d’une radiographie des canaux salivaires, la fixation du produit radioactif est retardée
L’échographie ou l’IRM des glandes parotidiennes et sous maxillaires : précise l’architecture interne de la glande parotide et donne d’importantes informations sur les canaux salivaires.
La biopsie des glandes salivaires accessoires : les lésions anatomopathologiques sont constituées par un infiltrat lymphocytaire réalisant la sialadénite lymphocytaire focale [44].
Examen complémentaire de l’atteinte oculaire
Test de Schirmer : il est considéré comme normal lorsque la longueur du papier imbibée en 5 min est supérieure à 15 mm. Au-dessous de cette valeur, il existe une hyposécrétion lacrymale qui n’est pas spécifique du SGS ; Break-Up Time : mesure la qualité des larmes.
Examen au vert de Lissamine : a remplacé le test au Rose Bengale. Un colorant vert est appliqué sur la cornée. En cas de kératite, certaines zones de la cornée ne sont pas colorées [44].
Examens complémentaires des atteintes extra-glandulaires Ils sont réalisés en fonction de l’orientation clinique [44].
CRITERES DIAGNOSTIQUES
Critères de classification de l’ACR de 2012 pour le diagnostic du SGS ACR : Un patient est considéré comme atteint du SGS s’il a des signes ou symptômes suggestifs de SGS et au moins 2 des 3 signes objectifs décrits. * Un focus correspond à un agrégat lymphocytaire de > 50 cellules. Le focus score correspond au nombre de focus visible sur 4 mm2 [39].
MANIFESTATIONS PLEUROPULMONAIRES AU COURS DES CONNECTIVITES
L’atteinte pulmonaire pourrait s’expliquer par le fait que le poumon est le seul organe extra cardiaque par lequel transite la totalité du débit cardiaque. Il reçoit aussi une grande partie du réseau lymphatique par le canal thoracique. Il est donc exposé à un grand nombre de cellules de l’immunité, d’auto-anticorps, d’antigènes et d’auto-antigènes. Il est également exposé à des agents pro-inflammatoires extérieurs dont le tabac.
Le poumon est doté d’un système immun spécifique constitué par le « Mucosa-associated lymphoid tissue » (MALT) péri-bronchiolaire qui est fréquemment touché dans les pathologies auto-immunes, amenant à une PID.
Cependant, la présence d’une atteinte thoracique ne figure pas parmi les critères diagnostiques des connectivites, sauf pour la fibrose pulmonaire dans la ScS et les pleurésies dans le LES. Les différentes atteintes cliniques sont étayées par les dosages d’auto-anticorps apportant des arguments diagnostiques supplémentaires.
Les connectivites donnent des atteintes de tous les éléments thoraciques, en partant de la paroi et de la plèvre, jusqu’au parenchyme et aux voies de conduction en passant par toutes les structures médiastinales avec notamment le cœur et l’œsophage et enfin les nerfs phréniques et le muscle diaphragmatique. Elles donnent à la fois des atteintes spécifiques de la maladie mais aussi des atteintes non spécifiques telles que les infections, les tumeurs ou les atteintes dues à une toxicité médicamenteuse. Ces différentes atteintes peuvent être inaugurales de certaines connectivites et présentent même un caractère spécifique pour certaines d’entre elles. D’autres atteintes pulmonaires ont plutôt une valeur pronostique, c’est notamment le cas de l’HTAP ou de la PID [10].
ATTEINTES INTERSTITIELLES
Les PID constituent une manifestation fréquente des connectivites. Elles peuvent être révélatrices de la maladie ou survenir au cours du suivi marquant un tournant évolutif sur le pronostic fonctionnel et vital [52].
Les PID sont des maladies pulmonaires se traduisant par des opacités parenchymateuses pulmonaires diffuses en imagerie thoracique, et dont la plupart sont caractérisées sur le plan histopathologique par une atteinte de l’interstitium pulmonaire [15].
Les patients souffrant de PID se présentent le plus souvent avec une toux sèche et une dyspnée à l’effort. L’examen clinique est fréquemment caractérisé par des râles fins aux bases pulmonaires. Au début de l’affection, on note une hypoxémie à l’effort qui pourra évoluer en hypoxémie permanente avec l’aggravation de la maladie. Les épreuves fonctionnelles respiratoires (EFR) mettent en évidence un syndrome restrictif ainsi qu’un trouble de la diffusion du CO, témoignant d’une atteinte du parenchyme pulmonaire. La plétismographie qui est un examen complémentaire à la spirométrie donne des résultats beaucoup plus précis.
Les PID liées aux connectivites, tout comme les PID idiopathiques, peuvent être classées en différents types (ou « pattern ») histopathologiques auxquels correspondent des aspects radiologiques, caractéristiques sur le scanner thoracique à haute résolution. On distingue ainsi : La Pneumopathie Interstitielle Commune (PIC)
Sur le plan histopathologique, la PIC est caractérisée par des lésions d’âges différents avec association de poumon normal, inflammation interstitielle, foyers de fibroblastes jeunes et de rayon de miel. Ces anomalies sont de répartition hétérogène et de distribution à prédominance sous-pleurale.
Sur le plan radiographique, la PIC se caractérise par une diminution des volumes pulmonaires prédominant aux territoires inférieurs, une réticulation périphérique beaucoup plus marquée aux bases et des images en rayon de miel. La radiographie du thorax peut être normale à un stade précoce de l’atteinte. En tomodensitométrie, les formes typiques associent l’aspect en rayon de miel, des réticulations fines intralobulaires, des bronchectasies par traction et des hyperdensités en verre dépoli toujours moins étendues que les réticulations. Ces anomalies sont de topographie périphérique et à prédominance basale [9,23].
La Pneumopathie Interstitielle Non Spécifique (PINS)
Sur le plan histologique, la PINS est caractérisée d’une part par un degré très variable d’inflammation et de fibrose des parois alvéolaires et d’autre part, par une uniformité temporelle et spatiale des lésions permettant de la distinguer de la PIC. Elle peut revêtir 3 formes : fibreuse, inflammatoire ou mixte. La PINS est l’aspect histologique le plus fréquemment observé dans les connectivites. Inversement, les connectivites sont une des principales causes de PINS secondaires. L’atteinte interstitielle peut être la première manifestation d’une connectivite, et précéder le diagnostic de plusieurs mois ou années.
La radiographie du thorax est presque toujours anormale (94 % des cas). Les signes élémentaires les plus fréquemment observés sont des opacités pulmonaires bilatérales prédominant dans les bases. En tomodensitométrie, dans sa forme typique, l’aspect associe à des degrés variables des hyperdensités en verre dépoli et des réticulations intralobulaires dans les régions sous-pleurales, le plus souvent de manière bilatérale et symétrique, et prédominant dans les bases [9,23].
La Pneumopathie Organisée (PO)
La pneumopathie organisée se traduit histologiquement par une obstruction endoluminale des espaces aériens distaux (alvéoles, canaux alvéolaires, bronchioles) par un tissu de granulation fibreux constitué de cellules inflammatoires, de fibroblastes, et de tissu conjonctif. L’architecture pulmonaire est conservée. L’association à d’autres types histologiques de PID est possible dans le cas des connectivites.
Dans la forme typique, la tomodensitométrie montre des condensations parenchymateuses le plus souvent bilatérales avec bronchogramme aérique et parfois une distorsion bronchique. La distribution des opacités prédomine dans les régions sous-pleurales et/ou péribronchiques. Des opacités en verre dépoli sont visibles dans 60 % des cas en association aux condensations parenchymateuses. Un aspect en « halo inversé » (verre dépoli central) est parfois présent. Le caractère migratoire des condensations, présent dans 25 à 50 % des cas, est particulièrement suggestif du diagnostic [9,23].
La Pneumopathie Interstitielle Lymphocytaire (PIL)
La PIL est définie histologiquement par un infiltrat lymphoïde interstitiel dense, comprenant des lymphocytes, des plasmocytes, et des histiocytes ; il existe souvent une hyperplasie des pneumocytes de type II. L’infiltration de l’interstitium interalvéolaire est importante (à la différence de l’hyperplasie nodulaire lymphoïde). Des follicules lymphoïdes comprenant des centres germinatifs sont fréquemment observés. Une augmentation modérée du nombre de macrophages alvéolaires, une organisation pneumonique, des granulomes peuvent être associés. Les lésions entraînent parfois une désorganisation architecturale avec aspect en rayons de miel. Cette maladie lymphoproliférative du poumon est difficile à distinguer sur le plan anatomopathologique d’un lymphome extraganglionnaire B du MALT, qui est d’ailleurs une complication possible de la maladie.
La tomodensitométrie montre des opacités en verre dépoli constantes associées à des micronodules centro-lobulaires et inconstamment, des épaississements péribroncho-vasculaires, des épaississements septaux et des adénomégalies. Des kystes à paroi fine sont observés dans 50 % des cas environ. Les kystes sont de taille variable (5 mm à 10 cm) et de répartition aléatoire. La formation des kystes pourrait être en rapport avec une obstruction bronchiolaire par la prolifération lymphocytaire [9].
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Table des matières
Introduction
Première partie : revue de la littérature
I. Rappels cliniques et paracliniques sur les connectivites
I.1. Le lupus érythémateux systémique
I.1.1. Généralités
I.1.2. Signes cliniques
I.1.3. Signes paracliniques
I.1.4. Critères diagnostiques
I.2. La polyarthrite rhumatoïde
I.2.1. Généralités
I.2.2. Signes cliniques
I.2.3. Signes paracliniques
I.2.4. Critères diagnostiques
I.3. La sclérodermie systémique
I.3.1. Généralités
I.3.2. Signes cliniques
I.3.3. Signes paracliniques
I.3.4. Critères diagnostiques
I.4. La dermatomyosite et la polymyosite
I.4.1. Généralités
I.4.2. Signes cliniques
I.4.3. Signes paracliniques
I.5. La connectivite mixte ou syndrome de Sharp
I.5.1. Généralités
I.5.2. Signes cliniques
I.5.3. Signes paracliniques
I.5.4. Critères diagnostiques
I.6. Le Syndrome de Gougerot-Sjögren
I.6.1. Généralités
I.6.2. Signes cliniques
I.6.3. Signes paracliniques
I.6.4. Critères diagnostiques
II. Manifestations pleuropulmonaires au cours des connectivites
II.1. Atteintes interstitielles
II.2. Atteintes Vasculaires
II.3. Atteintes pleurales
II.4. atteintes alvéolaires
II.5. Nodules
II.6. Atteintes des voies aériennes
II.6.1. Atteintes trachéales
II.6.2. Atteintes bronchiques et bronchiolaires
II.7. Atteintes Musculaires
II.8. Pathologies infectieuses
II.9. Pneumopathies médicamenteuses
II.10. Pathologies Néoplasiques fonction du type de connectivite
III.1. Lupus érythémateux systémique
III.2. Polyarthrite rhumatoïde
III.3. Sclérodermie Systémique
III.4. Syndrome de Gougerot Sjögren
III.5. Dermatomyosite et Polymyosite
Deuxième partie : travail personnel
Patients et méthodes
I. Cadre d’étude
II. Population d’étude
III. Collecte et analyse des données
III.1. Collecte des données
III.2. Analyse des données
IV. Résultats
IV.1 Résultats globaux
IV.1.1. Epidémiologie
IV.1.1.1. Prévalence des manifestations pleuropulmonaires
IV.1.1.2. Types de manifestations pleuropulmonaires
IV.1.1.3. Délai diagnostique des manifestations pleuropulmonaires
IV.1.1.4. Répartition selon le sexe
IV.1.1.5. Répartition selon l’âge
IV.1.2. Antécédents
IV.1.2.1. Antécédents personnels médicaux
IV.1.2.3. Antécédents familiaux de connectivites
IV.1.3. Signes cliniques pleuropulmonaires
IV.1.3.1. Signes fonctionnels pleuropulmonaires
IV.1.3.2. Etat général
IV.1.3.3. Signes physiques pleuropulmonaires
IV.1.4. Signes paracliniques
IV.1.4.1. Radiographie du thorax
IV.1.4.2. Tomodensitométrie thoracique
IV.1.4.3. Echographie cardiaque
IV.1.4.4. Exploration fonctionnelle respiratoire
IV.2. Résultats en fonction du type de connectivite
IV.2.1. Lupus érythémateux systémique
IV.2.2. Sclérodermie systémique
IV.2.3. Connectivite mixte
IV.2.4. Polyarthrite rhumatoïde
IV.2.5. Syndrome chevauchement
IV.2.6. Syndrome de Gougerot-Sjögren
IV.3. Manifestations extrapulmonaires des connectivites
IV.4. Prise en charge thérapeutique des patients présentant des manifestations pleuropulmonaires et leur évolution
V. Discussion
V.1. Résultats globaux
V.1.1. Aspects épidémiologiques
V.1.1.1. Prévalence des manifestations pleuropulmonaires
V.1.1.2. Types de manifestations pleuropulmonaires
V.1.1.3. Délai diagnostique des manifestations pleuropulmonaires
V.1.1.4. Répartition selon le sexe
V.1.1.5. Répartition selon l’âge
V.1.2. Antécédents
V.1.2.1. Antécédents personnels médicaux
V.1.2.2. Notion d’avortements à répétition.
V.1.2.3. Antécédents familiaux de connectivites
V.1.3. Signes cliniques et paracliniques
V.2. Résultats selon le type de connectivite
V.2.1. Lupus érythémateux systémique
V.2.2. Sclérodermie Systémique
V.2.3. Connectivite mixte
V.2.4. Polyarthrite rhumatoïde
V.2.5. Syndrome de chevauchement
V.2.6. Syndrome de Gougerot-Sjögren
V.2.7. Dermatomyosite / Polymyosite
V.3. Manifestations extrapulmonaires des connectivites
V.4. Aspects thérapeutiques et évolutifs
Conclusion
Bibliographie
ANNEXES
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