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DESCRIPTION DES CAS D’HISTOPLASMOSE CUTANEO-MUQUEUSE
Données socio-démographiques
L’âge moyen des cas d’histoplasmose cutanéo-muqueuse était de 41 ans (+/- 10 ans). Les cas étaient majoritairement des hommes avec un sexe ratio (H :F) de 2,9, souvent d’origine étrangère, notamment haïtienne (32%), mais avec une durée médiane de séjour sur le territoire guyanais de 18 [7-32] ans (Tableau 2).
Donnés concernant l’infection par le VIH
Le mode de transmission du VIH était principalement hétérosexuel. La grande majorité des patients n’avait aucun traitement antirétroviral à l’inclusion, ni de traitement prophylactique des infections opportunistes. Un peu plus d’un tiers d’entre eux présentait des antécédents d’infection opportuniste. L’histoplasmose était l’événement classant SIDA dans plus de la moitié des cas (67,7%). La médiane du taux de CD4 était de 30 [15-42] /mm3 et la majorité des cas était à un stade d’immunodépression profonde (90,3%) avec un taux de CD4 inférieur à 50/mm3 (Tableau 3).
Données clinico-biologiques
Une fièvre était présente chez 83,9% des patients, et une altération de l’état général importante avec un score OMS>2 était retrouvée dans 38,7% des cas. La moitié des patients avait des signes respiratoires à l’admission et/ou des signes pulmonaires radiologiques majoritairement à type de syndrome interstitiel. Des signes digestifs étaient retrouvés dans près d’un tiers des cas (Tableau 4). Le taux d’hémoglobine moyen était de 9 +/- 2 g/dL avec une anémie inférieure à 10 g/dL chez 65% des patients, la médiane des polynucléaires neutrophiles était de 1,9 G/L [1,6-3], et pour les plaquettes de 181 G/L [81-235]. L’élévation de la CRP était en médiane de 43 [26-87] mg/L. La majorité des cas ne présentait pas d’insuffisance rénale avec une médiane de créatinémie à 80,5 [79-106] μmol/L. La totalité des patients était dénutrie et présentait en moyenne une albuminémie à 26,3 +/- 6,5 g/L. Le bilan hépatique était modérément perturbé avec des médianes d’aspartate aminotransférase et d’alanine aminotransférase respectivement de 39 [29-73] UI/L et 24,5 [16-39] UI/L. Les médianes de gamma glutamyl transférases et de phosphatases alcalines étaient respectivement de 60,5 [37-105] UI/L de 110 [76-147] UI/L. Le taux de lactates déshydrogénases retrouvait une médiane de 483,5 [241-1193] UI/L et était supérieur à deux fois la normale dans la moitié des cas. La ferritinémie et la triglycéridémie étaient disponibles pour moins d’un tiers des patients, avec pour médianes respectives 1001 [483-1441] μg/L et 1,36 [1,17-2,1] mmol/L (Tableau 5).
Donnes diagnostiques et thérapeutiques
La sérologie histoplasmose n’a été pratiquée que dans quatre cas et était toujours négative. La majorité des cas a été diagnostiquée par examen direct mycologique (93,5%) et/ou anatomopathologique (83,9%). Les cultures mycologiques ont contribué au diagnostic de certitude d’histoplasmose dans 67,7% des cas.
L’itraconazole constituait le traitement d’attaque antifongique dans 67,8% des cas, tandis que 25,8% ont bénéficié d’amphotéricine B, dont seulement 2 cas sous forme liposomale. Un patient a reçu du fluconazole par voie intraveineuse en première intention et un autre n’a bénéficié d’aucun traitement d’attaque (Tableau 6).
Mortalité à un mois
On compte 8 décès précoces sur les 31 cas d’histoplasmose cutanéo-muqueuse répertoriés, soit un taux de mortalité à un mois de 25,8% parmi ces formes sur la totalité de la période étudiée.
CAS CLINIQUES
Trois cas parmi les plus récents de l’étude, ayant des lésions muqueuses imputables à l’histoplasmose, sont présentés ci-après. Le premier présentait une lésion bourgeonnante de la base de la langue, le deuxième une fistule bucco-nasale transpalatine et le dernier des lésions ulcéro-végétantes du palais mou et de l’arc gingival inférieur.
Lésion bourgeonnante de la base de la langue (2011)
Cette lésion a été observée chez un homme de 52 ans qui était admis aux urgences pour altération de l’état général fébrile. Il était sans domicile fixe, d’origine haïtienne et habitait en Guyane depuis 10 ans. Il présentait une infection par le VIH diagnostiquée depuis 7 ans, actuellement au stade SIDA (révélé par une co-infection tuberculose et pneumocystose). Il ne prenait par ailleurs aucun traitement.
Il signalait une fièvre à 38,5°, une anorexie, un amaigrissement de 15 kg en quelques mois, et une dysphonie d’apparition récente. L’examen clinique retrouvait une ulcération bourgeonnante et nécrotique de la base de la langue en avant des piliers du voile du palais, et recouverte d’un enduit blanchâtre (Figure 2). Il présentait également de signes pulmonaires à type de toux et expectorations. Le reste de l’examen était sans particularités avec notamment une absence d’adénopathies.
Figure 2 Ulcération bourgeonnante de la base de la langue due à Histoplasma capsulatum chez un patient de 52 ans au stade SIDA. Crédit photo: Service de Dermatologie, Pr COUPPIE, Centre Hospitalier de Cayenne, Guyane Française.
La biologie retrouvait un syndrome inflammatoire très modéré avec une CRP à 45 mg/L et des leucocytes normaux, une anémie à 9,3 g/dL, une hypoalbuminémie à 26 mg/L, des LDH à 210 UI/L, une ferritinémie à 482 μg/L, une créatinémie à 49 μmol/L et un bilan hépatique normal. Les LT CD4 étaient très bas, à 40 /mm3. La tomodensitométrie montrait une volumineuse lésion ulcérée irrégulière de la langue avec envahissement de la loge amygdalienne bilatérale, prédominant à droite, une extension en arrière de la paroi antérieure de l’oropharynx, ainsi qu’une infiltration des muscles du plancher buccal (Figure 3). Elle mettait également en évidence une miliaire pulmonaire ainsi que des lésions cicatricielles de dilatation des bronches du poumon droit et un emphysème centro-lobulaire disséminé.
Figure 3 : Coupe sagittale tomodensitométrique de la face montrant une volumineuse lésion ulcérée de la base de la langue liée à un épisode d’histoplasmose cutanéo-muqueuse chez un patient vivant avec le VIH en Guyane française. Le diagnostic d’histoplasmose disséminée à Histoplasma capsulatum a été confirmé par examen direct, culture et analyse anatomopathologique, tous trois positifs, des biopsies multiples de la base de la langue et des loges amygdaliennes. L’analyse anatomopathologique du lavage broncho-alvéolaire était également positive à Histoplasma capsulatum. La recherche de BAAR (Bacille Acido-Alcoolo-Résistant) était négative.
Le patient a reçu un traitement d’attaque de 600 mg d’itraconazole les trois premiers jours, puis une dose fixe de 400 mg par jour, avec une restitution ad integrum de la cavité buccale à 6 mois de traitement.
Fistule bucco-nasale transpalatine (2010)
L’un des deux cas de fistule palatine observé dans l’étude concernait un homme de 51 ans, d’origine surinamaise, dont l’infection par le VIH avait été diagnostiquée en 1989 suite à un zona. Il était sous traitement antirétroviral depuis 8 ans avec une observance douteuse et un suivi difficile. Sans couverture sociale, il vivait en forêt et présentait une addiction à la cocaïne ainsi qu’un éthylisme chronique. Il consultait aux urgences pour une fièvre depuis quelques jours et rapportait une éruption d’eau par les narines lorsqu’il buvait. Le patient était subfébrile à 37,8°, et présentait des adénopathies latéro-cervicales gauches et inguinales non inflammatoires ainsi que des râles crépitants du poumon droit accompagnés de râles sibilants. L’examen endobuccal mettait en évidence une leucoplasie en plage avec ulcération douloureuse du palais ainsi qu’une fistule naso-buccale transpalatine (Figure 4).
Le bilan biologique montrait une anémie à 9,9 g/dL, des leucocytes à 3,3 G/L, des plaquettes a 293 G/L, une CRP à 67 mg/L, une créatinémie à 139 μmol/L, des ASAT et ALAT à 22 UI/L, une ferritinémie à 356 μg/L et des LDH à 210 UI/L. Les LT CD4 étaient effondrés à 9/mm3. Le scanner thoracique retrouvait un syndrome alvéolo-interstitiel diffus bilatéral, un foyer de condensation excavé du lobe supérieur droit associé à une pleurésie droite abondante. La fistule transpalatine était confirmée par le scanner du massif facial et mesurait 5mm de diamètre. La recherche de BK (Bacille de Koch) par BK-crachats et BK-tubages était négative. L’examen direct du frottis de l’ulcération palatine effectué au 3e jour d’hospitalisation retrouvait des spores évocatrices d’Histoplasma capsulatum, dont la présence a été confirmée à la culture un mois après.
Le patient a été traité par 600 mg/j d’itraconazole pendant 3 jours puis par 400mg/j. L’évolution était favorable après une semaine de traitement, semaine au bout de laquelle le patient a fugué du service.
Lésion ulcéro-végétantes gingivales et palatines (2014)
Des lésions palatines et gingivales associées ont été observées et concernaient l’un des cas les plus récents de l’étude. Le patient âgé de 55 ans, d’origine haïtienne, résidant en Guyane depuis 26 ans, s’était présenté aux urgences pour apparition de lésions endobuccales depuis deux semaines, douloureuses, associées à une dysphagie. Le patient était drépanocytaire SC, porteur d’une hépatite B active, et diagnostiqué infecté par le VIH depuis 2004 sans antécédents d’infection opportuniste mis à part une colite à CMV. L’examen d’entrée ne retrouvait pas de fièvre mais une légère altération de l’état général (OMS=1), des lésions végétantes multiples de la gencive inférieure associées à deux lésions ulcérées du palais mou bilatérales, symétriques, ainsi que des adénopathies inguinales infracentimétriques bilatérales (Figure 5).
La biologie retrouvait une hémoglobine à 11,9 g/dL, des leucocytes à 4,4 G/L, des plaquettes à 206 G/L, une créatinémie à 93 μmol/L, un bilan hépatique normal, une CRP à 29 mg/L, des LDH à 150 UI/L, une ferritinémie à 309 μg/L, et une triglycéridémie à 1,2 mmol/L. Le scanner thoraco-abdomino-pelvien réalisé alors mettait en évidence une hépatosplénomégalie et des adénopathies coelio-mésentériques. L’endoscopie digestive retrouvait une vaste ulcération de la valvule iléo-cæcale ainsi qu’une vingtaine de lésions ulcérées centimétriques du colon droit et transverse. Les biopsies des lésions palatines et gingivales étaient positives à Histoplasma capsulatum à l’examen direct, à la culture et à l’analyse histopathologique. L’analyse anatomopathologique des biopsies coliques retrouvait une histoplasmose digestive associée. L’évolution a été favorable sous traitement per os par itraconazole à la dose de 400 mg par jour.
COMPARAISON DES CARACTERISTIQUES DEMOGRAPHIQUES, CLINICO-BIOLOGIQUES ET THERAPEUTIQUES DES CAS D’HISTOPLASMOSE CUTANEO-MUQUEUSE AVEC LES AUTRES CAS D’HISTOPLASMOSE DISSEMINEE
Données socio-démographiques
Les données socio-démographiques étaient comparables entre les deux groupes, sans différences significatives concernant l’âge, le sexe ratio, l’origine géographique et le nombre d’années passées en Guyane française. Il existait une différence significative concernant les centres d’inclusions avec 93,6% des cas d’histoplasmose cutanéo-muqueuses diagnostiqués au Centre hospitalier de Cayenne, contre un peu plus de la moitié des diagnostics des autres cas d’histoplasmose disséminée diagnostiqués dans ce même centre (Tableau 2).
Données concernant l’infection par le VIH
Le mode de transmission était majoritairement hétérosexuel dans les deux groupes, et aucune différence significative concernant la proportion de patients sous traitement antirétroviral ou sous prophylaxie primaire à l’inclusion n’a été retrouvée. Il existait significativement plus d’antécédents d’infections opportunistes parmi les cas atteints de formes cutanéo-muqueuses d’histoplasmose, soit un tiers des cas, en comparaison avec les cas d’autres formes d’histoplasmose disséminée. Le taux médian de LT CD4 était inférieur à 50/mm3 dans les deux groupes. Cependant, le nombre de cas présentant une immunodépression profonde (CD4<50/mm3) était significativement supérieur parmi les cas d’histoplasmose cutanéo-muqueuse (90,3% contre 62,8%) (Tableau 3).
Données clinico-biologiques
Il n’existait pas de différences significatives entre les deux groupes concernant l’état général des patients à l’admission, l’existence d’un syndrome fébrile, et de signes respiratoires ou d’atteinte pulmonaire radiologique. La proportion de cas présentant des signes digestifs (douleurs abdominales, diarrhée, hépatosplénomégalie) et des adénopathies superficielles était significativement supérieure dans le groupe des autres formes d’histoplasmose disséminée (Tableau 4). Les données biologiques étaient comparables, et il n’existait pas de différences significatives notables concernant les signes de gravité biologiques (1,2) entre les deux groupes (Tableau 5).
DESCRIPTION DES TENDANCES TEMPORELLES D’INCIDENCE ET DE MORTALITE.
INCIDENCE
Incidence des formes d’histoplasmose cutanéo-muqueuse au cours du temps
Le premier cas d’histoplasmose cutanéo-muqueuse diagnostiqué chez un patient vivant avec le VIH en Guyane française a été observé en 1989. A partir de cette date et jusqu’en 1998, on retrouvait une moyenne de 2 cas par an, en majorité cutanés. Dès 1999, les cas étaient en majorité muqueux avec une moyenne d’incidence inférieure à 1 cas par an. (Figure 6).
En synthèse sur trois périodes de temps, on observait une baisse d’incidence de l’ensemble des cas d’histoplasmose cutanéo-muqueuse au cours du temps. Cette diminution s’accompagnait d’une baisse de l’incidence des formes cutanées alors que l’incidence des cas muqueux ou mixtes restait relativement stable sur les trois périodes étudiées (Figure 7).
Figure 7: Incidence des cas d’histoplasmose cutanéo-muqueuse (cutanée, muqueuse, ou mixte) chez les patients vivant avec le VIH en Guyane française, par périodes de temps, de 1989 à 2014.
Comparaison de l’incidence des formes d’histoplasmose cutanéo-muqueuses par rapport aux autres formes d’histoplasmose disséminée.
On observait une augmentation des formes d’histoplasmose disséminée au cours du temps, avec une incidence dépassant les 10 cas par an dès 1997, puis comprise entre 13 et 26 cas par an. Parmi elles, l’incidence des formes cutanéo-muqueuses était stable, ne dépassant jamais 4 cas par an, avec une tendance à la diminution (Figure 8).
En synthèse sur trois périodes de temps, on constate que le poids des formes cutanéo-muqueuses au sein de l’ensemble des cas d’histoplasmose disséminée diminue dans le temps, de manière significative (Chi2 de tendance, p <0,001) (Figure 9).
MORTALITE
Afin d’observer la mortalité imputable à l’épisode d’histoplasmose, seule la mortalité précoce des patients a été étudiée. Elle était définie par la survenue du décès dans le mois suivant la mise en oeuvre du traitement antifongique. A noter que certains patients sont décédés avant même la mise en route du traitement.
Avec environ un mort par an de 1989 à 1997, la mortalité précoce des formes cutanéo-muqueuses devenait quasiment nulle dès 1998. La mortalité précoce globale des cas d’histoplasmose disséminée diminuait au cours du temps mais restait supérieure à celle des formes cutanéo-muqueuses. (Figure 10).
Figure 10: Mortalité précoce des formes cutanéo-muqueuses et de l’ensemble des formes d’histoplasmose disséminée, chez les patients vivant avec le VIH, en Guyane française, de 1989 à 2014. En synthèse, la tendance à la diminution des décès précoces des formes cutanéo-muqueuses par périodes de temps était significative (Chi2 de tendance, p <0,001) (Figure 11). Si la mortalité précoce toutes formes d’histoplasmose diminuait, cette diminution était plus marquée pour les formes cutanéo-muqueuses, de façon très basse et stable sur les deux dernières périodes, alors que celle des autres formes d’histoplasmose disséminée persistait, dans des proportions plus importantes (Figure 12).
Figure 11 : Proportion de décès à un mois, par périodes de temps, des formes cutanéo-muqueuses d’histoplasmose, parmi l’ensemble des formes d’histoplasmose disséminée chez les patients vivant avec le VIH en Guyane française.
Figure 12: Mortalité précoce, par périodes de temps, des formes cutanéo-muqueuses d’histoplasmose et des autres formes d’histoplasmose disséminée, parmi l’ensemble des formes d’histoplasmose disséminée chez les patients vivant avec le VIH en Guyane française.
DISCUSSION
Les lésions cutanéo-muqueuses se présentaient, par ordre de fréquence, sous forme d’éruption papuleuse cutanée, d’ulcération endobuccale, et d’ulcération cutanée. Deux cas de fistule palatine, et des cas uniques de nodule cutané, d’érosion ou vésicule endobuccales ont également été retrouvés. Les lésions se situaient préférentiellement sur la face, puis le tronc et les membres. Ces descriptions sont en accord avec celles retrouvées dans la littérature (29,30,41,33). Cependant, les formes cutanées et muqueuses étaient présentes à parts équivalentes, avec une diminution des formes cutanées au cours du temps, alors que ces dernières représentent les formes les plus habituellement retrouvées chez les patients vivant avec le VIH (29,30,41,42). Le caractère rétrospectif de l’étude à partir d’observations parfois brèves sur les signes cutanéo-muqueux des patients atteints d’histoplasmose, induisait des données manquantes sur le type de lésions, avec par exemple des imprécisions concernant le caractère diffus ou localisé de celles-ci, qui n’a donc pas pu être étudié. La période étudiée, très étendue, a également sollicité l’intervention de médecins différents pour le recueil de données ce qui a pu engendrer un biais de classement, bien que le formulaire de recueil soit standardisé. Par ailleurs, on constatait une proportion significativement plus élevée de diagnostics de formes cutanéo-muqueuses effectués au CHAR, seul centre hospitalier de Guyane bénéficiant d’un service de dermatologie. Dans ce contexte, on ne peut éliminer un possible effet centre, d’autant que le Centre Hospitalier de l’Ouest Guyanais est également confronté à de nombreux cas d’histoplasmose (43).
Contrairement à d’autres travaux, aucune corrélation n’a été mise en évidence entre signes cutanéo-muqueux et signes pulmonaires (29,44). Par contre, il semblerait que les formes cutanéo-muqueuses présentaient significativement moins d’adénopathies superficielles ou de signes fonctionnels digestifs que les autres formes disséminées. A noter qu’une endoscopie digestive a été pratiquée dans certains cas mais aucune différence significative n’a été mise en évidence entre les deux groupes. Concernant les méthodes diagnostiques, l’examen direct était significativement plus contributif dans les formes cutanéo-muqueuses, alors que les autres formes étaient majoritairement diagnostiquées par culture fongique. Les biopsies cutanées ou de la muqueuse buccale et nasale sont très peu invasives, souvent réalisées au lit du malade. L’examen direct est quant à lui une méthode rapide, sensible et peu coûteuse, qui a l’avantage de réduire le délai entre analyse du prélèvement et mise en place du traitement antifongique (20,29). On retrouvait un terrain particulier chez la plupart des patients atteints d’histoplasmose, avec une grande proportion d’étrangers, et des difficultés de prise en charge qui se traduisaient par l’absence de trithérapie antirétrovirale et/ou de traitement prophylactique à l’inclusion. Ce profil de patients s’inscrit dans le contexte guyanais ou la majorité des personnes vivant avec le VIH sont des étrangers en situation précaire (12), que ce soit sur le plan légal ou économique, et pour lesquelles des déterminants multiples sont à l’origine d’un phénomène persistant de diagnostics au stade tardif voir ultra tardif de l’infection par le VIH (LT CD4 <200/mm3) (5).
La médiane des LT CD4 était de 30 [15 – 42] / mm3 chez les patients atteints d’histoplasmose cutanéo-muqueuse. En comparaison avec le groupe des autres formes d’histoplasmose disséminée, on retrouvait une proportion significativement supérieure de patients au stade d’immunodépression profonde, (LT CD4 < 50/mm3). La proportion de patients présentant un antécédent d’infection opportuniste était significativement plus élevée dans ce même groupe. Ces observations vont dans le sens de la littérature, dans laquelle les formes cutanéo-muqueuses sont communément décrites comme tardives, touchant des patients à un stade très avancé de l’infection par le VIH et donc très immunodéprimés (29). Bien que rétrospective, cette étude permettait, pour la première fois, d’analyser l’évolution de l’incidence et de la mortalité précoce des formes cutanéo-muqueuses d’histoplasmose en Guyane sur une période de 25 ans. Afin d’identifier les tendances temporelles d’incidence et de mortalité précoce des formes cutanéo-muqueuses d’histoplasmose, trois périodes de temps de durée similaire (7 à 8 ans) ont été définies. La première commençait en 1989, année qui correspondait au diagnostic du premier cas d’histoplasmose cutanéo-muqueuse lié au VIH en Guyane française.
La seconde, qui débutait en 1997, était définie non seulement par l’avènement des trithérapies antirétrovirales dans le traitement de l’infection par le VIH, mais aussi par la mise en place d’un laboratoire universitaire de référence spécialisé en mycologie et parasitologie au Centre Hospitalier de Cayenne, équipé par la suite d’un laboratoire de niveau 3 en matière de sécurité biologique (12,29). Elle était aussi marquée par le début d’utilisation de l’amphotéricine B liposomale dans l’histoplasmose (AMM en 1998), qui offre une efficacité supérieure et une meilleure tolérance par rapport à l’amphotéricine B déoxicholate (26). La troisième et dernière période commençait en 2006, et se terminait au premier octobre 2014, date de la fin de l’étude. Elle était caractérisée par l’arrivée de la PCR dans le diagnostic de l’histoplasmose et des avancées significatives dans la prise en charge de l’infection par le VIH (45). Le nombre de diagnostics d’histoplasmose a considérablement augmenté suite à l’ouverture du laboratoire de parasito-mycologie à Cayenne, qui a probablement permis le diagnostic de cas qui n’étaient pas diagnostiqués auparavant (12). Cette croissance est aussi concomitante de l’arrivée des trithérapies antirétrovirales, suggérant que leur initiation pourrait être à l’origine de syndromes de restauration immunitaire de type infectieux chez certains patients, et révéler une histoplasmose disséminée latente (46).
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Table des matières
MATERIEL ET METHODE
TYPE D’ETUDE
POPULATION SOURCE
POPULATION CIBLE
DEROULEMENT DE L’ETUDE
DONNEES RECUEILLIES
ANALYSE STATISTIQUE
ASPECT ETHIQUE
RESULTATS
I/ DESCRIPTION DES CAS D’HISTOPLASMOSE CUTANEO-MUQUEUSE
1. DESCRIPTION DES LESIONS CUTANEO-MUQUEUSES
2. DESCRIPTION DES CAS D’HISTOPLASMOSE CUTANEO-MUQUEUSE
3. CAS CLINIQUES
2/ COMPARAISON DES CARACTERISTIQUES DEMOGRAPHIQUES, CLINICO-BIOLOGIQUES ET THERAPEUTIQUES DES CAS D’HISTOPLASMOSE CUTANEO-MUQUEUSE AVEC LES AUTRES CAS D’HISTOPLASMOSE DISSEMINEE
3/ DESCRIPTION DES TENDANCES TEMPORELLES D’INCIDENCE ET DE MORTALITE
1. INCIDENCE
2. MORTALITE
DISCUSSION
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
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